Un foie issu du génie biologique imite le développement naturel
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Une recherche impliquant l’utilisation de la bioingénierie (génie biologique) sur des tissus de foie montre une communication moléculaire complexe dans les cellules.
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Une équipe internationale de chercheurs de bioingénierie sur les tissus de foie humains ont découvert des réseaux de diaphonie génétiques et moléculaires inconnus qui contrôlent les processus de développement de l’organe. Cela pourrait faire avancer considérablement les efforts pour générer du tissu humain sain et utilisable à partir de cellules souches pluripotentes humaines.
Dans la revue Nature, les chercheurs rapportent que leurs tissus de foie humain, issus de la bioingénierie, nécessitent encore des cycles de réglage moléculaire avant qu’ils ne puissent être testés dans des essais cliniques. La recherche a été menée par Takanori Takebe, médecin au Centre médical hospitalier de Cincinnati et Barbara Treutlein de l’Institut Max Planck.
Le seul traitement actuel pour les maladies du foie en phase terminale est une transplantation hépatique et le nombre de foies disponibles provenant de donneurs est limité. Pour cette raison, un objectif majeur de la médecine régénératrice est de créer des tissus humains auto-organisés dans lesquels les cellules subissent une série d’événements moléculaires coordonnés pour former des sortes de bourgeons biologiques.
Le fait de détailler et contextualiser la diaphonie cellulaire moléculaire dans l’endoderme d’un embryon (où se forme le foie) est essentiel au potentiel thérapeutique de cette technologie. La capacité de développer des foies transplantables et des tissus hépatiques à base de la bioingénierie serait un avantage majeur pour les personnes souffrant de maladies du foie selon Takebe. Nos données nous offrent une nouvelle compréhension détaillée de la communication intercellulaire entre le développement des cellules du foie et ils montrent que nous pouvons produire des “bourgeons” de foie humains qui sont remarquablement proches des cellules foetales qu’on voit dans le développement naturel.
Un modèle génétique
Dans l’étude, les auteurs ont utilisé le séquençage d’ARN monocellulaire (RNA-Seq) pour surveiller la façon dont les cellules individuelles changent lorsqu’elles sont combinées dans un micro-environnement tridimensionnel (3D). C’est là que les cellules vasculaires, les cellules du tissu conjonctif et les cellules hépatiques vont utiliser une communication complexe.
Le principal avantage d’utiliser la technologie RNA-Seq est qu’il fournit un plan d’activité génétique dans chaque type de cellule. Les chercheurs ont créé un plan complet de facteurs de transcription actifs (des gènes qui disent aux autres gènes ce qu’il faut faire), des molécules et des récepteurs de signalisation dans chacune des différentes cellules avant et après la formation du tissu hépatique.
Cette image de microscope montre le développement détaillé d’un foie humain qui a été fabriqué à partir de cellules souches pluripotentes humaines. Les sections vertes montrent la formation de tissus hépatiques et les sections rouges montrent la formation de vaisseaux sanguins – Crédit : Cincinnati Children’s/Max Planck
Les auteurs rapportent qu’ils ont observé un changement dramatique dans les conversations génétiques moléculaires et la façon dont les cellules se comportent quand elles se développent ensemble dans un micro-environnement 3D. L’analyse de l’ARN-Seq à une seule cellule a également permis aux chercheurs de comparer les tissus généraux du “foie en 3D” conçus à partir des cellules souches par rapport aux cellules de foie fœtales et adultes. Les chercheurs ont observé que les bourgeons du foie cultivés en laboratoire possèdent des profils de signature génétique et moléculaire qui sont très similaires à ceux qu’on trouve dans des cellules de foie humain qui se développeraient naturellement.
Ils mettent notamment en évidence la diaphonie moléculaire entre une protéine de signalisation que les cellules produisent pour stimuler la formation des vaisseaux sanguins (VEGF) et une protéine ainsi qu’un récepteur qui communiquent avec le VEGF pour aider à déclencher la formation d’un apport sanguin sur le foie en développement. L’étude actuelle montre que la communication entre le VEGF et le KDR est essentielle pour instruire le développement et la maturation des tissus du foie.
Les chercheurs indiquent qu’ils ont observé cette diaphonie pendant le développement de cellules de foie de souris, de cellules de foie humaines naturelles et de leurs foies issus du génie biologique. Nos données révèlent que la conversation entre des cellules de différents types modifie les cellules d’une manière qui imite le processus de ce qui se passe pendant le développement humain selon Treutlein. On doit apprendre beaucoup de choses sur la meilleure façon de générer un tissu fonctionnel de foie humain en laboratoire, mais c’est un grand pas dans cette direction.
Organe naturel contre un organe issu du génie biologique
Les auteurs ont remarqué que l’expression des gènes dans les bourgeons générés du foie tels que le moment et l’endroit de cette expression ne correspond pas complètement aux cellules naturelles du foie humain. Les écarts entre les tissus naturels et les tissus issus de la bioingénierie peuvent provenir du développement provoqué par le microenvironnement unique des cellules qui se développe dans une boîte de Petri par rapport à celle des cellules développées chez une personne ou un animal.
Les nouvelles données cellulaires et moléculaires découvertes dans l’étude actuelle seront exploitées à l’avenir pour améliorer les organoïdes des bourgeons du foie et récapituler précisément la différenciation de tous les types cellulaires dans le développement humain fœtal selon les auteurs.
Source : Nature (http://dx.doi.org/10.1038/nature22796)
