L’homme qui vieillit trop vite

Nobuaki Nagashima est atteint du syndrome de Werner, ce qui provoque le vieillissement rapide de son corps. Cette maladie nous en apprend plus sur ce qui contrôle nos gènes et pourrait éventuellement nous aider à trouver un moyen de ralentir le vieillissement ou de le stopper complètement.


Nobuaki Nagashima est atteint du syndrome de Werner, ce qui provoque le vieillissement rapide de son corps. Cette maladie nous en apprend plus sur ce qui contrôle nos gènes et pourrait éventuellement nous aider à trouver un moyen de ralentir le vieillissement ou de le stopper complètement.
© Moonassi pour Mosaic

Nobuaki Nagashima avait environ 20 ans lorsqu’il a commencé à avoir l’impression que son corps se décomposait. Il était basé à Hokkaido, la préfecture la plus au nord du Japon, où il était membre de l’armée depuis 12 ans et pratiquait avec vigueur des exercices d’entraînement dans la neige. C’est arrivé petit à petit: des cataractes à 25 ans, des douleurs aux hanches à 28 ans, des problèmes de peau à la jambe à 30 ans.

Le

À 33 ans, il a reçu un diagnostic de syndrome de Werner, une maladie qui cause un trop rapide du corps. Entre autres choses, cela se traduit par des rides, une perte de poids, des cheveux grisonnants et une calvitie. Il est également connu pour provoquer un durcissement des artères, une insuffisance cardiaque, le diabète et le cancer.

Je rencontre Nagashima sous la lumière blanche d’une chambre de l’hôpital universitaire de Chiba, à environ 40 km à l’ouest de Tokyo. Une casquette gavroche grise recouvre sa tête sans poils avec des tâches brunes. Ses sourcils sont éclaircis en quelques mèches. Les lunettes à monture noire l’aident pour sa perte de vue, ses articulations de la hanche, remplacées par des articulations artificielles après l’arthrite, lui font mal lorsqu’il se lève pour marcher lentement à travers la pièce. Vous pourriez vous attendre à voir ces affections chez un homme de 80 ans. Mais Nagashima n’a que 43 ans.

Un diagnostic dévastateur

Il me dit qu’il est entré et sorti de l’hôpital depuis le diagnostic. La détérioration de son état de santé l’a contraint à quitter l’armée. Nagashima a eu cinq ou six opérations chirurgicales, des orteils aux hanches en passant par les yeux, pour traiter les affections liées au vieillissement. Il a perdu 15 kg depuis son premier diagnostic. Il a besoin d’une canne pour parcourir une distance de quelques mètres et occupe un emploi temporaire à la mairie. Il se rend au bureau lorsque son corps le lui permet, mais travaille à la maison quand il ne le fait pas.

Nobuaki Nagashima est atteint du syndrome de Werner, ce qui provoque le vieillissement rapide de son corps. Cette maladie nous en apprend plus sur ce qui contrôle nos gènes et pourrait éventuellement nous aider à trouver un moyen de ralentir le vieillissement ou de le stopper complètement.

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Il se rappelle être rentré chez lui après son diagnostic, en pleurant. Lorsqu’il en a informé ses parents, sa mère s’est excusée de ne pas avoir donné naissance à une personne plus forte. Mais son père lui a dit que s’il pouvait supporter cette maladie, il était vraiment fort et peut-être que les scientifiques apprendraient de lui, acquérant des connaissances pouvant aider les autres.

Une maladie provenant d’une mutation du gène WRN

Outre les chromosomes sexuels X et Y, nous héritons de deux copies de chaque gène de notre corps, une de notre mère et une de notre père. Le syndrome de Werner est ce que l’on appelle un trouble autosomique récessif, c’est-à-dire qu’il apparaît uniquement lorsqu’une personne hérite d’une version mutée d’un gène appelé WRN des deux parents.

Les parents de Nagashima vieillissent normalement. Ils ont chacun une copie fonctionnelle du WRN, leur corps ne présente donc aucun symptôme de la maladie. Mais il était malchanceux d’avoir reçu deux copies mutées de WRN. Ses grands-parents sont toujours en vie et, comme on pourrait s’y attendre, pour un couple de 90 ans, et la famille n’est au courant d’aucun autre cas Werner de leur histoire familiale.

WRN n’a été découvert qu’en 1996 et depuis lors, il n’y a eu que peu d’exemples du syndrome de Werner. En 2008, il n’y avait que 1 487 cas documentés dans le monde, dont 1 128 au Japon. De peur que cela ne semble être une situation uniquement japonaise, George Martin, codirecteur du registre international du syndrome de Werner à l’Université de Washington, estime que le nombre de cas réels est environ sept fois plus élevé que celui enregistré aujourd’hui. Il dit que la plupart des cas dans le monde n’auront pas attiré l’attention de médecins ou de registres.

Le syndrome de Werner est très présent au Japon

Le déséquilibre énorme des cas japonais est attribué à deux facteurs selon ce chercheur. Premièrement, les montagnes et les îles du paysage japonais et l’effet isolant qui a eu sur la population à travers l’histoire, les habitants de régions plus isolées avaient plus de chances d’avoir des enfants avec une personne qui leur ressemble génétiquement. Un effet similaire est observé sur l’île italienne de Sardaigne, qui compte également un groupe de cas de Werner. Deuxièmement, la nature surprenante de la maladie et sa fréquence accrue d’apparition au Japon (affectant environ une personne sur un million dans le monde mais un sur 100 000 au Japon) signifie que le système médical japonais est plus conscient que la plupart des personnes atteintes du syndrome de Werner.

Nobuaki Nagashima est atteint du syndrome de Werner, ce qui provoque le vieillissement rapide de son corps. Cette maladie nous en apprend plus sur ce qui contrôle nos gènes et pourrait éventuellement nous aider à trouver un moyen de ralentir le vieillissement ou de le stopper complètement.

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À l’hôpital universitaire de Chiba, ils détiennent 269 patients diagnostiqués cliniquement, dont 116 sont encore en vie. L’un d’entre eux est Sachi Suga, qui ne peut se déplacer qu’en fauteuil roulant. Ses muscles sont si faibles qu’elle ne peut plus entrer ni sortir du bain, ce qui rend difficile le maintien de la pratique japonaise de l’ofuro, le rituel de la détente chaque nuit dans un bain profond rempli d’eau bouillante. Elle préparait régulièrement le petit-déjeuner pour elle-même et son mari, mais elle ne peut plus rester debout devant une cuisinière plus d’une minute ou deux à la fois. La veille, elle a préparé une soupe miso plus rapide, qu’il mange avant de partir travailler à 5 h 30.

Sachi Suga

Comme un enfant avec une perruque noire, Suga a de minuscules poignets aussi délicats que du verre et elle me parle dans un murmure rauque. Elle me parle d’une employée de maison qui lui rend visite trois fois par semaine pour l’aider à envelopper ses jambes couvertes d’ulcères dans des bandages. Elle a de terribles douleurs au dos et aux jambes. Ça me faisait tellement mal que je voulais me couper les jambes. Pourtant, la jeune femme de 64 ans a depuis longtemps dépassé l’espérance de vie moyenne d’environ 55 ans des personnes atteintes du syndrome de Werner.

Seule une poignée de personnes avec Werner fréquente actuellement Chiba. Récemment, ils ont créé un groupe de soutien. Une fois que notre conversation a commencé, j’ai complètement oublié la douleur, déclare Suga. Nagashima dit que les réunions se terminent souvent par la même question: Pourquoi ai-je cette maladie ?

Si vous deviez démêler les 23 paires de chromosomes dans l’une de vos cellules, vous vous retrouveriez avec environ deux mètres d’ADN. Cet ADN est plié dans un espace d’environ 10 000ème de cette distance, beaucoup plus compact que même le design origami le plus serré. Ce compactage se produit avec l’aide de protéines appelées histones.

L’importance de l’épigénétique

L’ADN et les histones qui l’emballent peuvent acquérir des marques chimiques. Ceux-ci ne changent pas les gènes sous-jacents, mais ils ont le pouvoir de faire taire ou d’amplifier l’activité d’un gène. Où les marques sont placées ou quelle forme elles semblent être influencées par nos expériences et notre environnement, en réponse au tabagisme ou au stress, par exemple. Certains semblent être dus au hasard, ou au résultat d’une mutation, comme dans le cancer. Les scientifiques appellent ce marquage comme l’épigénome. Nous ne savons pas encore exactement pourquoi nos cellules ajoutent ces marques épigénétiques, mais certaines d’entre elles semblent être liées au vieillissement.

Steve Horvath, professeur de génétique humaine et de biostatistique à l’Université de Californie à Los Angeles, en a utilisé un type, les marques de méthylation, pour créer une horloge épigénétique qui, selon lui, dépasse les signes extérieurs du vieillissement, tels que les rides ou les cheveux gris, pour mesurer plus précisément votre âge biologiquement. Les marques peuvent être lues à partir d’échantillons de sang, d’urine, d’organes ou de tissus cutanés.

L’équipe de Horvath a analysé les cellules sanguines de 18 personnes atteintes du syndrome de Werner. C’était comme si le marqueur de méthylation se produisait rapidement: les cellules avaient un âge épigénétique nettement supérieur à ceux d’un groupe témoin sans Werner.

Des cellules qui vieillissent trop vite

Les informations génétiques de Nagashima et de Suga font partie d’une base de données détenue par l’Université Chiba. Il existe également une base de données au Japon sur le syndrome de Werner et le registre international de l’Université de Washington. Ces registres fournissent aux chercheurs des informations sur le fonctionnement de nos gènes, leur interaction avec l’épigénome et leur adaptation au vieillissement dans son ensemble.

Nobuaki Nagashima est atteint du syndrome de Werner, ce qui provoque le vieillissement rapide de son corps. Cette maladie nous en apprend plus sur ce qui contrôle nos gènes et pourrait éventuellement nous aider à trouver un moyen de ralentir le vieillissement ou de le stopper complètement.

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Les scientifiques comprennent maintenant que le WRN est essentiel pour le fonctionnement de la cellule entière, le fonctionnement de tout notre ADN: lecture, copie, déploiement et réparation. La perturbation du WRN entraîne une instabilité généralisée dans tout le génome. L’intégrité de l’ADN est altérée et vous obtenez plus de mutations… plus de suppressions et d’aberrations. C’est partout dans les cellules selon George Martin. Les gros morceaux sont découpés et réarrangés. Les anomalies ne se trouvent pas seulement dans l’ADN, mais aussi dans les marques épigénétiques qui l’entourent.

Vers des moyens de ralentir le vieillissement ?

La question à un million de dollars est de savoir si ces marques sont des empreintes de maladies et de vieillissement ou si elles causent des maladies et de vieillissement, et finalement la mort. Et dans ce dernier cas, l’édition ou la suppression de marques épigénétiques pourrait-elle prévenir ou inverser une partie quelconque du vieillissement ou d’une maladie liée au vieillissement ?

Avant même de pouvoir répondre à cette question, le fait est que nous en savons relativement peu sur les processus par lesquels les marques épigénétiques sont réellement ajoutées et pourquoi. Horvath considère les marques de méthylation comme le cadran d’une horloge, pas nécessairement le mécanisme sous-jacent qui fait le tic-tac. Les éléments clés comme le gène WRN peuvent indiquer des éléments essentiels, et d’autres chercheurs ont eu de plus en plus d’aperçus sous la surface.

Les recherches de Yamanaka

En 2006 et 2007, le chercheur japonais a publié deux études qui ont révélé que l’insertion de quatre gènes spécifiques, appelés maintenant facteurs de Yamanaka, dans une cellule adulte pouvait la ramener à un état embryonnaire antérieur, une cellule souche, à partir de laquelle elle pourrait être transformée. dans tout autre type de cellule. Cette méthode, qui a valu à Yamanaka le prix Nobel, est devenue l’essentiel des études sur les cellules souches. Mais ce qui le rendait d’autant plus intéressant, c’est que cela remettait complètement l’âge épigénétique des cellules au stade prénatal, en effaçant les marques épigénétiques.

Les chercheurs ont répliqué les expériences de Yamanaka sur des souris atteintes du syndrome de Hutchinson-Gilford, qui présente des symptômes similaires à ceux de Werner mais n’affecte que les enfants (Werner est parfois appelé de l’adulte). Remarquablement, les souris se sont rajeunies brièvement, mais elles sont mortes en quelques jours. Une reprogrammation totale des cellules avait également entraîné un cancer et une perte de leur capacité de fonctionner.

Des pistes prometteuses contre le vieillissement

Puis, en 2016, des scientifiques de l’Institut Salk en Californie ont mis au point un moyen de rembobiner partiellement les cellules de souris atteintes de progéria en utilisant une dose plus faible des facteurs de Yamanaka pendant une période plus courte. Le vieillissement prématuré a ralenti chez ces souris. Elles semblaient non seulement plus saines et plus vivantes que les souris progeria qui n’avaient pas été traitées, mais on a également constaté que leurs cellules avaient moins de marques épigénétiques.

De plus, elles ont vécu 30 % plus longtemps que les souris non traitées. Lorsque les chercheurs ont appliqué ce même traitement à des souris normalement vieillissantes, leurs pancréas et leurs muscles se sont également régénérés.

Séparément, les mêmes scientifiques utilisent également la technologie d’édition de gènes sur des souris pour ajouter ou soustraire d’autres marques épigénétiques et voir ce qui se passe. Ils essaient également de modifier les protéines histones pour voir si cela peut altérer l’activité des gènes. Certaines de ces techniques ont déjà montré des résultats en inversant le diabète, la maladie rénale et la dystrophie musculaire chez la souris. L’équipe essaie maintenant des expériences similaires sur des rongeurs pour voir s’ils peuvent réduire les symptômes de l’arthrite et de la maladie de Parkinson.

Une ruée vers l’or de la réinitialisation de l’horloge épigénétique

La grande question reste posée : la disparition des marques épigénétiques est-elle liée au renversement du développement cellulaire, et éventuellement au vieillissement de la cellule, ou à un effet secondaire non lié ? Les scientifiques essaient encore de comprendre comment les changements de marques épigénétiques sont liés au vieillissement et comment les facteurs Yamanaka peuvent inverser les conditions liées à l’âge.

Horvath estime que, d’un point de vue épigénétique, il existe des points communs évidents en ce qui concerne le vieillissement dans de nombreuses régions du corps. Le vieillissement épigénétique dans le cerveau est similaire à celui du foie ou du rein, montrant des profils similaires de marques de méthylation. Quand on le regarde en termes de marques, selon ce chercheur : Le vieillissement est en fait assez simple, car il est hautement reproductible dans différents organes.

Horvath me dit que l’idée de remettre à zéro ou de reprogrammer l’horloge épigénétique excitante. Il y voit un potentiel énorme, mais dit que cela ressemble à une ruée vers l’or. Tout le monde a une pelle à la main. Jamie Hackett, biologiste moléculaire au Laboratoire européen de biologie moléculaire à Rome, explique que l’excitation vient de la suggestion selon laquelle vous pouvez avoir une influence sur vos gènes. Auparavant, il y avait un sentiment fataliste de rester coincé avec ce que l’on vous donne et vous ne pouvez rien y faire.

De retour dans la chambre d’hôpital de Chiba, Nagashima retire l’une de ses baskets montantes qu’il a rembourrées avec des semelles intérieures pour rendre la marche plus supportable. Il me parle de son ancienne petite amie. Ils avaient voulu se marier. Elle comprenait après son diagnostic et avait même passé un test génétique pour s’assurer qu’ils ne transmettraient pas la maladie à leurs enfants. Mais quand ses parents ont découvert son état, ils ont désapprouvé. La relation s’est terminée.

Il a une nouvelle petite amie maintenant. Il veut en faire sa partenaire de vie, me dit-il, mais pour ce faire, il doit avoir le courage de demander l’autorisation de ses parents. Nagashima glisse sur une chaussette marron, révélant un bandage blanc enroulé autour de la plante du pied et des chevilles enflées. En dessous, sa peau est crue, révélant des ulcères rouges causés par sa maladie. Itai, dit-il. Ça fait mal. Puis il sourit. Gambatte, dit-il, je vais le supporter.

Traduction d’un article sur Mosaic par Erika Hayasaki.

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Houssen Moshinaly

Rédacteur en chef d'Actualité Houssenia Writing. Rédacteur web depuis 2009 et vulgarisateur scientifique.

Je m'intéresse à tous les sujets scientifiques allant de l'Archéologie à la Zoologie. Je ne suis pas un expert, mais j'essaie d'apporter mes avis éclairés sur de nombreux sujets scientifiques.

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