La découverte d’une structure d’une hormone anti-vieillissement
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Une nouvelle étude révèle la structure moléculaire d’une protéine appelée alpha(α)Klotho et comment elle contribue à transmettre un signal hormonal qui ralentit le vieillissement.
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Dirigée par des chercheurs de la NYU School of Medicine et publiée dans la revue Nature, l’étude réfute 20 ans d’hypothèses que αKlotho, nommé d’après la déesse grecque (faisant partie des Moires) qui tisse le fil de la vie, est une hormone anti-vieillissement majeure. À la place, les résultats attribuent cette fonction au facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et expliquent comment αKlotho aide simplement FGF23 à réguler son action anti-âge.
Sommaire
αKlotho n’est pas une hormone anti-vieillissement
Des études remontant à 1997 ont montré que les souris génétiquement manipulées, dépourvues de αKlotho ou de FGF23, souffraient d’un vieillissement prématuré, notamment d’une maladie cardiovasculaire précoce, d’un cancer et d’un déclin cognitif. En offrant un premier aperçu de la structure du groupe de protéines associé qui comprend FGF23, sa protéine réceptrice (FGFR) et αKlotho, l’étude actuelle infirme le dogme qu’αKlotho agit comme un facteur de longévité.
En montrant les mécanismes par lesquels αKlotho était censé protéger les organes alors que c’est simplement sa capacité à aider le signal FGF23, nous avons apporté un éclairage nouveau sur la cause sous-jacente du vieillissement selon Moosa Mohammadi, Ph.D. Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire à NYU Langone Health. Nos nouvelles données structurelles ouvrent également la voie à la conception de nouveaux agents capables d’encourager ou de bloquer la signalisation FGF23-αKlotho si c’est nécessaire.
La structure résout le mystère
Pour déterminer la structure atomique du groupe de protéines FGF23, Mohammadi et ses collègues ont utilisé la cristallographie aux rayons X. L’équipe a d’abord a poussé l’hormone FGF23 ainsi que sa protéine réceptrice (FGFR) et αKlotho à se déposer sur une solution et à former des piles de cristaux répétés et ordonnés. Ils ont ensuite exposé les cristaux aux rayons X et ils ont utilisé les modèles pour calculer la structure atomique des protéines.
La nouvelle étude fournit la première preuve de la façon dont FGF23 peut uniquement faire un signalement aux cellules en formant un complexe avec αKlotho, son récepteur et un autre partenaire dans l’héparane sulfate. Fabriqué par les cellules osseuses, l’hormone FGF23 est connue pour voyager via le flux sanguin vers les cellules d’autres organes où elle délivre son message en accostant et en activant son récepteur. La structure complexe nouvellement résolue révèle comment αKlotho attache FGF23 à son récepteur pour l’activer.
Des pistes pour mieux comprendre l’hypertrophie
L’étude révèle également la façon dont la maladie rénale conduit à un épaississement anormal du tissu musculaire cardiaque appelé hypertrophie. L’hypertrophie cardiaque est une cause majeure de décès chez les personnes atteintes de tubules rénaux endommagés, causés (par exemple) par l’hypertension artérielle et le diabète. Quand les tubules rénaux endommagés ne peuvent plus éliminer adéquatement le phosphate dans l’urine, le FGF23 augmente afin de contenir le phosphate sanguin, en partie en contrôlant les niveaux de vitamine D. Une hypothèse prédominante est que des niveaux très élevés de FGF23 provoquent une hypertrophie dans coeur, mais l’hypothèse est restée controversée parce que le tissu cardiaque n’a pas αKlotho, qui doit être présent si FGF23 doit faire son signalement.
Des études antérieures ont montré que la forme la plus connue d’αKlotho est immobile, étant liée aux membranes superficielles des cellules des tubules rénaux, de la glande parathyroïde et de certaines régions du cerveau. Ensuite, les chercheurs ont découvert qu’une partie de la protéine αKlotho qui dépasse des surfaces cellulaires, l’ectodomaine, peut être coupée et versée dans les fluides corporels en circulation et pourrait donc atteindre le coeur. Cependant, des données préliminaires suggèrent que l’excrétion αKlotho était incapable de jouer le rôle de corécepteur du FGF23. La nouvelle étude intègre ces observations en montrant que αKlotho en circulation peut en effet fonctionner comme sa forme membranaire pour permettre la signalisation FGF23.
Les chercheurs estiment que leurs résultats vont lancer une autre course de développement de médicaments dans la maladie rénale. Mohammadi avait déjà montré qu’une pièce clé de l’hormone FGF23 (son peptide queue C-terminal), lorsqu’elle est injectée à des souris, entre en compétition avec le FGF23 intact pour réduire son signal et prévenir l’hypertrophie cardiaque. De plus, l’équipe conçoit déjà de nouvelles molécules qui modifient le signal FGF23/αKlotho en fonction des structures protéiques nouvellement découvertes.
L’étude suggère également qu’une protéine apparentée, beta-Klotho, sert de même type de co-récepteur pour aider FGF21 qui est une hormone liée au FGF23. FGF21 fonctionne en envoyant des signaux qui préservent l’équilibre de la glycémie et des acides gras avec des implications pour le diabète et l’obésité.
Source : Nature (http://dx.doi.org/10.1038/nature25010)
