Des gènes uniques chez les humains expliquent la taille considérable de leurs cerveaux

Les gènes sont apparus il y a entre 3 et 4 millions d’années, juste avant la période où les fossiles montrent une augmentation spectaculaire de la taille du cerveau des ancêtres humains. Chez les humains modernes, les gènes sont impliqués dans des anomalies génétiques associées à des troubles neurologiques.

La famille de gène Notch

Publiée dans la revue Cell, l’étude représente plus de 5 années de travail pour caractériser les gènes, leur rôle dans le développement neurologique et leurs origines évolutives.¹ Ils appartiennent à une ancienne famille de gènes connus sous le nom de gènes Notch, d’abord découverts chez les mouches des fruits et nommés pour un défaut génétique causant des ailes entaillées.

Un crâne avec une superposition du cerveau – Crédit : Fiddes et al./Cell

Il s’agit d’une famille de gènes qui remonte à des centaines de millions d’années dans l’histoire de l’évolution et qui joue un rôle important dans le développement embryonnaire. Le fait de trouver un nouveau membre de cette famille impliqué dans le développement cérébral est extrêmement excitant selon David Haussler, auteur principal et professeur d’ingénierie biomoléculaire et directeur scientifique de l’Institut de génomique UC Santa Cruz.

Le site des gènes sur le bras long du chromosome 1 est impliqué dans des défauts génétiques dans lesquels de grands segments d’ADN sont dupliqués ou supprimés, conduisant à des troubles neurologiques connus collectivement sous le nom de syndrome de délétion/duplication 1q21.1. Les délétions sont souvent associées à une microcéphalie (taille de la tête anormalement petite) et à l’autisme alors que les duplications sont souvent associées à une macrocéphalie (taille de la tête anormalement grande) et à la schizophrénie.

Le gène NOTCH2NL

Les nouveaux gènes Notch spécifiques de l’homme ont été dérivés de NOTCH2, l’un des 4 gènes Notch connus des mammifères, à travers un événement de duplication qui a inséré une copie supplémentaire partielle de NOTCH2 dans le génome. Cela s’est produit chez une espèce de singe ancien qui était un ancêtre commun des humains, des chimpanzés et des gorilles. La duplication partielle était un pseudogène non fonctionnel, dont on trouve encore des versions dans les génomes des chimpanzés et des gorilles. Mais dans la lignée humaine, ce pseudogène a été réactivé lorsque de l’ADN supplémentaire de NOTCH2 a été copié à sa place en créant un gène fonctionnel. Ce nouveau gène a ensuite été dupliqué plusieurs fois résultant en 4 gènes apparentés, appelés gènes NOTCH2NL, qu’on trouve uniquement chez l’homme.

L’un des quatre gènes NOTCH2NL semble être un pseudogène non fonctionnel, mais les trois autres (NOTCH2NLA, NOTCH2NLB et NOTCH2NLC) sont des gènes actifs qui contrôlent la production de versions tronquées de la protéine NOTCH2 originale. Les protéines Notch sont impliquées dans la signalisation entre et à l’intérieur des cellules. Dans de nombreux cas, la voie de signalisation Notch régule la différenciation des cellules souches dans les organes en développement à travers le corps en indiquant le moment aux cellules souches où elles doivent devenir des cellules cardiaques matures ou des neurones.

Un gène qui amplifie les cellules souches neurales

La signalisation Notch était déjà connue pour être importante dans le développement du système nerveux selon l’auteure principale Sofie Salama, chercheuse à l’UC Santa Cruz. NOTCH2NL semble amplifier la signalisation Notch ce qui conduit à une prolifération accrue des cellules souches neurales et à la maturation neurale retardée. Les gènes NOTCH2NL sont particulièrement actifs dans le pool de cellules souches neurales supposées générer la plupart des neurones corticaux. En retardant leur maturation, les gènes permettent à un plus grand nombre de ces cellules souches (appelées glie radiale) de s’accumuler dans le cerveau en développement en menant finalement à un plus grand nombre de neurones matures dans le néocortex (la couche externe du cerveau) des mammifères. Chez l’homme, il héberge des fonctions cognitives supérieures telles que le langage et le raisonnement.

Ce développement retardé des neurones corticaux correspond à un modèle de maturation retardée caractéristique du développement humain selon Haussler. L’une de nos caractéristiques les plus marquantes est le développement du cerveau et le développement cérébral retardé et nous voyons maintenant des mécanismes moléculaires soutenant cette tendance évolutive, même à un stade très précoce du développement cérébral selon le chercheur.

Un gène apparu à un moment crucial de l’évolution

Salama a noté que les nouveaux gènes sont juste l’un des nombreux facteurs qui contribuent au développement cortical chez les humains. NOTCH2NL n’agit pas dans le vide, mais il est apparu à un moment crucial dans l’évolution humaine et il est associé à des troubles du développement neural. Cette combinaison le rend particulièrement intéressant. Les erreurs de copie d’ADN, qui ont créé les gènes NOTCH2NL en premier lieu, sont le même type d’erreurs qui provoquent le syndrome de suppression/duplication 1q21.1. Ces erreurs ont tendance à se produire dans des endroits sur les chromosomes où il y a de longues séquences de séquences d’ADN presque identiques.

Comme le montre ce diagramme, les gènes NOTCH2NL sont apparus lors d’un événement de duplication chez un ancêtre commun des humains, des chimpanzés et des gorilles, mais ils sont devenus des gènes fonctionnels uniquement dans la lignée humaine – Crédit : Sofie Salama

Ces longs segments d’ADN qui sont presque identiques peuvent confondre la machinerie de réplication et provoquer une instabilité dans le génome selon Haussler. Nous avons peut-être obtenu nos cerveaux plus grands en partie grâce à la duplication de ces gènes, mais au prix d’une plus grande instabilité dans cette région du chromosome 1 ce qui nous rend sensibles au syndrome de délétion/duplication. De longues séquences d’ADN répétitif présentent également des défis pour les technologies de séquençage de l’ADN. En fait, l’emplacement de NOTCH2NL dans le génome humain de référence n’était pas précis lorsque l’équipe de Haussler a commencé à l’étudier.

Un cerveau plus grand dont le prix est des troubles neurologiques plus importants

Quand nous avons examiné le génome de référence pour voir où se trouvait NOTCH2NL, nous avons constaté qu’il était près de la zone concernée par le syndrome de 1q21.1, mais il ne fait pas partie de la région qui a été supprimée ou dupliquée selon Haussler. Ceci explique pourquoi le gène n’a pas été examiné auparavant par des généticiens étudiant le syndrome.

Après avoir vérifié les autres données du génome et en contact avec l’équipe travaillant sur la prochaine itération du génome de référence, les chercheurs ont constaté que NOTCH2NL est en fait situé dans l’intervalle où les défauts se produisent. Le génome de référence (la 38e version, publiée plus tard en 2013) montre également les copies supplémentaires du gène. L’équipe de Haussler a ensuite montré que les duplications ou les délétions dans le syndrome entraînent une augmentation ou une diminution (respectivement) du nombre de copies des gènes NOTCH2NL dans le génome de la personne affectée. D’autres gènes sont également dupliqués ou supprimés et peuvent également être impliqués dans le syndrome.

Des troubles neurologiques qui ne sont pas systématiques

Fait intéressant, ces changements génétiques n’entraînent pas toujours des troubles neurologiques. Chez environ 20 à 50 % des enfants affectés, le syndrome est le résultat d’une nouvelle erreur génétique, mais dans de nombreux cas, l’un des parents présente également le défaut génétique sans présenter de symptômes apparents. Selon Haussler, ce n’est pas rare dans les maladies génétiques et souligne l’importance des facteurs multiples dans le développement de la maladie.

Des cellules corticales humaines in vitro – Crédit : Suzuki et al./Cell

C’est incroyable de voir le nombre de fois où nous trouvons des personnes avec des conditions génétiques qui semblent être sérieuses, mais quelque chose semble le compenser. L’étude de ces gènes a commencé en 2012 lorsque Frank Jacobs, maintenant à l’Université d’Amsterdam et le troisième auteur principal du document, travaillait avec Haussler et Salama à l’UC Santa Cruz en tant que chercheur post-doctoral. Son projet consistait à inciter les cellules souches embryonnaires humaines à se différencier en neurones et à étudier les gènes exprimés au cours de ce processus. Quand les cellules se transforment en neurones corticaux dans la boîte de pétri, elles s’auto-organisent en une structure en couches comme une version miniature du cortex cérébral que les chercheurs appellent un organoïde cortical.

5 ans de recherche pour convaincre tout le monde

Jacobs comparait les profils d’expression des gènes chez les organoïdes corticaux cultivés à partir de cellules souches embryonnaires d’humains et de singes rhésus. De nombreux gènes ont montré des différences dans le moment et la quantité d’expression, mais NOTCH2NL était exceptionnel. Il était très actif dans les cellules humaines et il n’y avait aucune activité dans le rhésus. Les cellules rhésus n’ont tout simplement pas ce gène selon Salama. La découverte d’un nouveau gène Notch chez les humains nous a permis de faire un long voyage.

Haussler, un chercheur de l’Institut médical Howard Hughes, a déclaré qu’il se souvient avoir présenté ses premières conclusions en 2013 aux scientifiques de l’IHHM. Leur réaction générale était : Eh bien, c’est incroyable si c’est vrai, mais nous ne sommes pas encore convaincus. Nous avons donc passé les 5 prochaines années à travailler pour convaincre tout le monde. Le développement du système CRISPR-Cas9, pour effectuer des modifications génétiques, a fourni un outil crucial pour leur travail.

L’équipe de Salama l’a utilisée pour supprimer les gènes NOTCH2NL des cellules souches embryonnaires humaines. Des organoïdes corticaux cultivés à partir de ces cellules ont montré une accélération de la maturation neuronale et étaient de taille plus petite que les organites de cellules normales. Les chercheurs ont également inséré des gènes NOTCH2NL dans des cellules souches embryonnaires de souris et ont montré que les gènes favorisent la signalisation de Notch et retardent la maturation neurale chez les organoïdes corticaux de souris.

L’arrivée providentielle de CRISPR-Cas9

Le fait que nous puissions manipuler génétiquement des cellules souches avec CRISPR et ensuite les développer en organoïdes corticaux dans le laboratoire est extrêmement intéressant selon Haussler. Mon rêve depuis des décennies était de considérer l’évolution humaine au niveau des gènes individuels et des fonctions géniques, c’est incroyablement excitant que nous puissions le faire aujourd’hui.

Une partie importante de la recherche a impliqué un séquençage précis de la région du chromosome 1 où les gènes NOTCH2NL sont situés chez 8 individus normaux et 6 patients avec un syndrome de délétion/duplication 1q21.1. (Les chercheurs ont également analysé les génomes de 3 humains archaïques, deux Néandertaliens et un Denisovien en trouvant les mêmes trois gènes NOTCH2NL actifs dans chacun d’entre eux qui sont présents chez les humains modernes.)

Les résultats du séquençage ont montré que les gènes NOTCH2NL sont variables chez les humains modernes. Les chercheurs ont identifié 8 versions différentes de NOTCH2NL et Haussler estime qu’il y en a probablement plus. Chaque version a une séquence d’ADN légèrement différente, mais on ne sait pas très bien quels effets peuvent avoir ces différences. Nous avons constaté que tous peuvent promouvoir la signalisation de Notch et ils se sont comportés de manière subtile lorsque nous les avons testés dans des cultures cellulaires, mais nous avons encore beaucoup de travail à faire avant de pouvoir comprendre ce que cela signifie selon Salama.

D’autres gènes, impliqués dans le développement du cerveau humain, semblent provenir d’un processus de duplication similaire à la création de NOTCH2NL. Un exemple notable est le gène SRGAP2C, qui est censé augmenter le nombre de connexions entre les neurones. Les emplacements dans le génome où de tels duplications et réarrangements se produisent à plusieurs reprises, appelés centres de duplication, représentent environ 5 % du génome humain et semblent avoir joué un rôle important dans l’évolution humaine selon Haussler.

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