samedi , 18 novembre 2017

Des nanoparticules pour transporter CRISPR-Cas9

Les chercheurs proposent d’utiliser des nanoparticules pour transporter la technique CRISPR-Cas9 pour modifier le génome. Le principal avantage est qu’on peut l’utiliser sans recourir à des virus. Les chercheurs démontrent la modification de cellules du foie comme une preuve à l’appui.


Des nanoparticules pour transporter CRISPR-Cas9
Crédit : MIT News
Dans une nouvelle étude, les chercheurs du MIT ont développé des nanoparticules capables de délivrer le système de modification du génome CRISPR et de modifier spécifiquement les gènes chez la souris. L’équipe a utilisé des nanoparticules pour transporter les composants CRISPR en évitant ainsi d’utiliser des virus pour la livraison.

En utilisant la nouvelle technique, les chercheurs ont pu éliminer certains gènes dans environ 80 % des cellules hépatiques qui sont le meilleur taux de succès jamais atteint avec CRISPR chez les animaux adultes. Ce qui est vraiment excitant est que nous avons montré que vous pouvez fabriquer une nanoparticule qu’on peut utiliser pour modifier de manière permanente et spécifique l’ADN dans le foie d’un animal adulte selon Daniel Anderson, professeur adjoint au Département de génie chimique du MIT.

L’un des gènes ciblés dans cette étude, connue sous le nom de Pcsk9, régule les taux de cholestérol. Des mutations dans la version humaine du gène sont associées à un trouble rare appelé hypercholestérolémie familiale et la FDA a récemment approuvé 2 médicaments qui inhibent Pcsk9. Mais les patients doivent prendre ces anticorps dans un traitement à vie. Les nouvelles nanoparticules modifient le gène de manière permanente après un seul traitement et la technique offre également des perspectives prometteuses pour le traitement d’autres troubles hépatiques selon l’équipe du MIT. Anderson est l’auteur principal de l’étude, qui est publiée dans Nature Biotechnology.

Cibler la maladie

De nombreux scientifiques tentent de développer des moyens sûrs et efficaces afin de fournir les composants nécessaires pour CRISPR. Le CRISPR consiste en une enzyme de coupe d’ADN appelée Cas9 et un ARN court qui guide l’enzyme vers une zone spécifique du génome en permettant à Cas9 d’effectuer sa coupe.

Dans la plupart des cas, les chercheurs se basent sur des virus pour porter le gène de Cas9 ainsi que l’ARN guide. En 2014, Anderson, Yin et leurs collègues ont mis au point un système d’administration non virale dans le cadre de la toute première démonstration de la guérison d’une maladie (la maladie du foie tyrosinémique) avec CRISPR chez un animal adulte. Mais ce type de livraison nécessite une injection à haute pression qui peut également causer des dommages au foie.

Par la suite, les chercheurs ont montré qu’ils pouvaient livrer les composants sans l’injection à haute pression en emballant l’ARN messager (ARNm) pour Cas9 dans une nanoparticule au lieu d’un virus. En utilisant cette approche, dans laquelle l’ARN guide était encore délivré par un virus, les chercheurs ont pu modifier le gène cible dans environ 6 % des hépatocytes ce qui est suffisant pour traiter la tyrosinémie.

Même si cette technique est prometteuse, il serait préférable d’avoir un système de livraison complètement non viral pour certaines situations selon Anderson. Un risque est qu’une fois qu’un virus particulier est utilisé, le patient développera des anticorps contre ce virus et on ne pourrait plus le réutiliser. De plus, certains patients ont des anticorps préexistants contre les virus qui sont utilisés comme des véhicules pour CRISPR.

Dans le papier, les chercheurs ont mis au point un système qui fournit à la fois Cas9 et l’ARN guide en utilisant des nanoparticules sans avoir besoin de virus. Pour délivrer l’ARN guide, ils ont d’abord dû modifier chimiquement l’ARN pour le protéger contre les enzymes dans le corps qui le décomposent avant qu’il ne puisse atteindre sa destination.

Les chercheurs ont analysé la structure du complexe formé par Cas9 et l’ARN guide, ou sgARN, pour déterminer les sections du brin de l’ARN guide qu’on pourrait modifier chimiquement sans interférer avec la liaison des 2 molécules. Sur la base de cette analyse, ils ont créé et testé de nombreuses combinaisons possibles de modifications.

Nous avons utilisé la structure du complexe Cas9 et sgARN comme un guide et nous avons fait des tests pour déterminer si nous pouvions modifier jusqu’à 70 % de l’ARN guide selon Yin. Nous pouvions le modifier sans affecter la liaison de sgARN et Cas9 et cette modification améliorent vraiment le processus.

La reprogrammation du foie

Les chercheurs ont emballé ces ARNs guides modifiés (qu’ils appellent sgARN améliorés) dans des nanoparticules lipidiques qu’ils avaient précédemment utilisées pour administrer d’autres types d’ARN au foie et ils les ont injectés dans des souris avec des nanoparticules contenant de l’ARNm codant pour Cas9. Ils ont expérimenté en éliminant quelques gènes exprimés par les hépatocytes, mais ils se sont concentré principalement sur le gène Pcsk9 qui régule le cholestérol. Les chercheurs ont pu éliminer ce gène dans plus de 80 % des cellules hépatiques et la protéine Pcsk9 était indétectable chez ces souris. Ils ont également trouvé une baisse de 35 % du taux de cholestérol total des souris traitées.

Les chercheurs travaillent désormais à identifier d’autres maladies hépatiques qui pourraient bénéficier de cette approche et à faire progresser cette technique vers l’utilisation chez les patients. Je pense que le fait d’avoir une nanoparticule entièrement synthétique, qui peut spécifiquement désactiver les gènes, pourrait être un outil puissant non seulement pour Pcsk9, mais aussi pour d’autres maladies selon Anderson. Le foie est un organe très important et il est aussi une source de maladies pour de nombreuses personnes. Si vous pouvez reprogrammer l’ADN de votre foie pendant que vous l’utilisez, alors nous pensons qu’on pourrait traiter de nombreuses maladies. Notons qu’il y a quelques semaines, d’autres chercheurs avaient aussi proposé une technique appelée CRISPR-Gold qui permet d’utiliser CRISPR-Cas9 sans des virus.

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A propos de Jacqueline Charpentier

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Ayant fait une formation en chimie, il est normal que je me sois retrouvée dans une entreprise d’emballage. Désormais, je publie sur des médias, des blogs et des magazines pour vulgariser l’actualité scientifique et celle de la santé.

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