La technique CRISPR utilisée dans le traitement des maladies congénitales avant la naissance
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Dans des modèles de souris, les chercheurs démontrent une variante de la technique CRISPR pour traiter des maladies congénitales avant leur naissance. Cela reste une preuve à l’appui, mais ouvre la voie à des thérapies géniques plus sûres et plus efficaces.
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Pour la première fois, des scientifiques ont procédé à une édition prénatale de gènes avec CRISPR-Cas9 afin de prévenir un trouble métabolique mortel chez les animaux de laboratoire, offrant ainsi la possibilité de traiter les maladies congénitales humaines avant la naissance. Publié dans la revue Nature Medicine, une recherche de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) offre une preuve de concept pour l’utilisation prénatale d’un outil sophistiqué à faible toxicité comme CRISPR-Cas9, permettant de modifier efficacement le développement de l’ADN des blocs dans des gènes pathogènes.1
Sommaire
L’utilisation de CRISPR-Cas9
À l’aide d’outils d’édition de gènes CRISPR-Cas9 et de l’éditeur de base (BE3), l’équipe a réduit le taux de cholestérol chez des souris saines traitées in utero en ciblant un gène qui régule ces niveaux. Ils ont également eu recours à l’édition prénatale de gènes pour améliorer la fonction hépatique et prévenir la mort néonatale dans un sous-groupe de souris modifiées par une mutation causant la maladie létale du foie, la tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT1).
Chez l’homme, HT1 apparaît généralement pendant la petite enfance et peut souvent être traité à l’aide d’un médicament appelé nitisinone et d’un régime alimentaire strict. Cependant, lorsque les traitements échouent, les patients présentent un risque d’insuffisance hépatique ou de cancer du foie. Le traitement prénatal pourrait ouvrir la voie à la prévention des maladies, pour HT1 et potentiellement pour d’autres troubles congénitaux.
Traiter les maladies congénitales avant la naissance
Notre objectif ultime est de traduire l’approche utilisée dans ces études de validation de concept pour traiter des maladies graves diagnostiquées tôt dans la grossesse selon le co-responsable de l’étude, William H. Peranteau, MD, chirurgien pédiatre et foetal au Centre de recherche foetal du CHOP. Nous espérons élargir cette stratégie pour intervenir avant la naissance dans les maladies congénitales qui, pour le moment, ne permettent pas de traitement efficace pour la plupart des patients et entraînent la mort ou des complications graves chez les nourrissons.
Nous avons utilisé l’édition de bases pour supprimer les effets d’une mutation génétique provoquant une maladie selon Kiran Musunuru, co-responsable de l’étude, MD, Ph.D., MPH, professeur agrégé de médecine cardiovasculaire à Penn. Nous prévoyons également d’utiliser ce type de thérapie génique non seulement pour perturber les effets d’une mutation, mais également pour corriger directement la mutation. Musunuru est un expert en technologie de modification des gènes. Il a déjà montré que cette technique pouvait être utilisée pour réduire les taux de cholestérol et de lipides dans le sang, ce qui pourrait conduire à la mise au point d’une vaccination permettant de prévenir les maladies cardiovasculaires.
Une version modifiée de CRISPR
Dans cette étude, les scientifiques ont utilisé l’éditeur de base 3 (BE3), qui utilise CRISPR. Ils ont utilisé ce processus comme un dispositif de guidage pour porter une enzyme à un emplacement génétique très spécifique dans les cellules du foie de souris foetales. L’enzyme a modifié chimiquement la séquence génétique ciblée, en changeant un type de base d’ADN en un autre. BE3 est potentiellement plus sûr que CRISPR-Cas9, car il ne coupe pas complètement la molécule d’ADN et ne la laisse pas vulnérable aux erreurs imprévues lors de la réparation de la coupure comme cela a été parfois observé avec l’outil CRISPR-Cas9.
Après la naissance, les souris, participant à l’étude, portaient des quantités stables de cellules hépatiques éditées jusqu’à trois mois après le traitement prénatal, sans preuve d’une mutation non ciblée sur d’autres sites d’ADN. Dans le sous-groupe de souris bio-modifiées pour modéliser HT1, BE3 a amélioré la fonction hépatique et préservé la survie. Les souris traitées au BE3 étaient également en meilleure santé que les souris recevant de la nitisinone, le traitement de première ligne pour les patients HT1.
Des pistes prometteuses pour la thérapie génique chez les humains
Pour délivrer CRISPR-Cas9 et BE3, les scientifiques ont utilisé des vecteurs adénovirus, qui ont souvent été utilisés dans des expériences de thérapie génique. Des recherches antérieures en thérapie génique ayant montré que les vecteurs adénoviraux pouvaient provoquer des réponses imprévues et parfois délétères du système immunitaire de l’hôte, l’équipe étudie d’autres méthodes d’administration telles que les nanoparticules lipidiques, moins susceptibles de stimuler des réponses immunitaires indésirables.
L’une des orientations futures de l’équipe, en plus de l’utilisation de l’édition de base pour corriger directement les mutations provoquant une maladie, consistera à étudier son application à d’autres maladies, y compris celles basées sur des organes situés au-delà du foie.
Un volume important de travail doit être accompli avant que l’édition prénatale de gènes puisse être transmise à la clinique, y compris des recherches sur des mécanismes d’administration plus pertinents sur le plan clinique et sur la sécurité de cette approche selon Peranteau, qui a ajouté : Néanmoins, nous sommes ravis sur le potentiel de cette approche pour traiter les maladies génétiques du foie et d’autres organes pour lesquels peu d’options thérapeutiques existent.
