Des chercheurs découvrent un mécanisme reliant les mutations de la “matière noire” du génome au cancer

La recherche a enseigné aux scientifiques le contraire. Loin d’être une charge inutile, il a été démontré que de nombreuses sections non codantes jouent un rôle clé dans la régulation de l’activité des gènes, en l’augmentant ou en la diminuant selon les besoins. Pour les cancérologues, cela a soulevé des questions en soi : si des mutations dans les régions codantes amènent les cellules à fabriquer des protéines défectueuses, que font les mutations dans les régions non codantes ? Comment une mutation dans l’arrière-pays du génome – dans des zones dépourvues de gènes – contribue-t-elle au cancer ?

Étant donné que les régions non codantes sont impliquées dans la régulation des gènes, les chercheurs ont émis l’hypothèse, naturellement, que les mutations dans ces zones perturbent l’activité des gènes de manière à favoriser le cancer. Cependant, des études après études ont révélé que ce n’était généralement pas le cas, laissant l’impact biologique des mutations non codantes quelque chose de mystérieux.

Penser localement

Dans un nouvel article de la revue Génétique naturelle, les enquêteurs de Dana-Farber ont fourni une réponse. Ils l’ont fait par l’équivalent scientifique de la pensée locale – en réduisant le champ de leur enquête à l’ADN spécifique dans lequel se produisent les mutations non codantes. Ils ont constaté que dans le nombre écrasant de cas examinés, de telles mutations ont un effet épigénétique, c’est-à-dire qu’elles modifient le degré d’enveloppement de l’ADN à ces endroits. Cela, à son tour, affecte l’ouverture de ces emplacements à la liaison à d’autres sections d’ADN ou à certaines protéines, qui peuvent toutes influencer l’activité des gènes impliqués dans le cancer.

La découverte révèle, pour la première fois, un mécanisme biologique omniprésent par lequel des mutations non codantes peuvent influencer le risque de cancer. Elle ouvre également la voie à des thérapies qui, en perturbant ce mécanisme, peuvent réduire la probabilité de développer certains cancers chez les personnes à risque.

“Des études ont identifié un nombre énorme de mutations dans le génome qui sont potentiellement impliquées dans le cancer”, déclare Alexander Gusev, PhD, de Dana-Farber, de l’Eli and Edythe L. Broad Institute et du Brigham and Women’s Hospital, qui a co-écrit le article avec Dennis Grishin, PhD, de Dana-Farber. “Le défi a été de comprendre la biologie par laquelle ces variations augmentent le risque de cancer. Notre étude a découvert une partie importante de cette biologie.”

La mutation modifie-t-elle l’expression ?

Pour identifier les mutations héréditaires ou germinales qui augmentent le risque de développer un cancer, les chercheurs mènent ce que l’on appelle des études d’association à l’échelle du génome, ou GWAS. Dans ceux-ci, les chercheurs prélèvent des échantillons de sang de dizaines ou de centaines de milliers de personnes et analysent leurs génomes à la recherche de mutations ou d’autres variations qui sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de cancer que chez celles qui ne sont pas atteintes de la maladie.

Ces tests ont révélé des milliers de mutations de ce type, mais seul un petit pourcentage d’entre elles se trouvent dans des parties codantes du génome qui sont relativement faciles à lier au cancer. Le cancer du sein en est un exemple. “Plus de 300 mutations associées à un risque accru de la maladie ont été identifiées”, déclare Gusev. “Moins de 10% d’entre eux sont en fait dans les gènes. Le reste se trouve dans des régions” désertiques “et il n’est pas clair comment ils influencent le risque de maladie.”

Pour essayer d’établir ce lien, les chercheurs rassemblent deux ensembles de données : premièrement, les données GWAS montrant des mutations dans un type spécifique de cancer ; et deuxièmement, des données sur une autre caractéristique génomique de ce type de cancer, comme un niveau d’activité anormalement élevé ou faible dans certains gènes. En recherchant des zones de chevauchement entre ces ensembles de données, dans un processus appelé colocalisation, les chercheurs peuvent déterminer si les mutations correspondent à une augmentation ou à une baisse de l’activité de ces gènes. Si une telle relation existe, cela aiderait à expliquer comment les mutations non codantes peuvent conduire au cancer.

Malgré un investissement massif dans ce type de recherche, cependant, les études de colocalisation ont révélé très peu de telles correspondances. “Le grand nombre de mutations identifiées par les GWAS n’ont aucun gène colocalisant”, remarque Gusev. “Pour la plupart, les mutations non codantes associées au risque de cancer ne se chevauchent pas avec les changements dans l’expression des gènes [activity] documenté dans des ensembles de données publics.”

En regardant plus près de chez moi

Cet itinéraire semblant de plus en plus peu éclairant, Gusev et Grishin ont essayé une autre approche, plus fondamentale. Au lieu de partir du principe que les mutations non codantes pourraient influencer l’expression des gènes, ils ont demandé comment ils modifient leur environnement domestique – s’ils affectent l’enroulement de l’ADN dans leur voisinage immédiat.

“Nous avons émis l’hypothèse que si vous examiniez l’effet de ces mutations sur l’épigénétique locale – en particulier, qu’elles provoquent un enroulement plus serré ou plus lâche de l’ADN à proximité – nous serions en mesure de détecter des changements qui ne seraient pas évidents dans l’expression. basées sur des études », raconte Gusev.

Leur raisonnement : « Si une mutation a un effet sur la maladie, cet effet sera probablement trop subtil pour être capturé au niveau de l’expression génique, mais peut-être pas trop subtil pour être capturé au niveau de l’épigénétique locale — ce qui se passe juste autour du mutation », dit Gusev.

C’est comme si des études antérieures cherchaient à comprendre comment un feu de brousse en Californie pouvait affecter le temps au Colorado, alors que Gusev et Grishin voulaient voir son effet sur la colline où il a commencé.

Pour ce faire, ils ont effectué un type différent d’étude de superposition. Ils ont pris des données GWAS sur les mutations liées au cancer et des données sur les changements épigénétiques dans sept types courants de cancer et ont examiné si – et où – ils se croisaient.

Les résultats contrastent fortement avec ceux des études de colocalisation. “Nous avons constaté que si la plupart des mutations non codantes n’ont pas d’effet sur l’expression des gènes, la plupart d’entre elles fais ont un impact sur la régulation épigénétique locale », déclare Gusev. « Nous avons maintenant une explication biologique de base de la façon dont la grande majorité des mutations à risque de cancer sont potentiellement liées au cancer, alors qu’auparavant aucun mécanisme de ce type n’était connu.

En utilisant cette approche, les chercheurs ont créé une base de données de mutations qui peuvent désormais être liées au risque de cancer par un mécanisme biologique connu. La base de données peut servir de point de départ pour la recherche de médicaments qui, en ciblant ce mécanisme, peuvent réduire le risque de développer certains cancers.

“Si nous savons, par exemple, qu’un certain facteur de transcription [a protein involved in switching genes on and off] se lie à l’une de ces mutations associées au cancer, nous pourrons peut-être développer des médicaments ciblant ce facteur, réduisant potentiellement la probabilité que les personnes nées avec cette mutation contractent un cancer », explique Gusev.