La force motrice de l’étrange épidémie de Caroline du Nord résolue

C’était donc un casse-tête étrange lorsque le médecin de Duke, Jason Stout MD, a rencontré une épidémie de tuberculose dans le comté de Wake au milieu des années 2000, au cours de laquelle l’infection s’était propagée au-delà des poumons chez six personnes. “Quatre sur six étaient dans l’os”, a déclaré Stout. “C’est bien plus de 2 pour cent.”

Le cas index, la première personne à Raleigh à avoir cette souche de la maladie, a apparemment contracté la bactérie au Vietnam, mais il ne se sentait pas très malade et travaillait environ 400 personnes sur son lieu de travail.

“Il s’agissait donc d’une exposition prolongée sur un lieu de travail”, a déclaré Stout, un professeur de médecine de Duke qui a retrouvé et identifié sept infections ultérieures grâce à la recherche des contacts et aux dossiers du département de la santé.

Les huit personnes ont été traitées avec des antibiotiques et d’autres collègues ont reçu des soins préventifs, puis l’étrange épidémie a disparu. Mais le mystère n’a jamais été vraiment résolu. “Je suis épidémiologiste et spécialiste des essais cliniques et je me suis creusé la tête”, a déclaré Stout.

Jusqu’à plusieurs années plus tard, lorsque Stout a eu une conversation fortuite avec son collègue et chercheur sur la tuberculose David Tobin, Ph.D., professeur agrégé de génétique moléculaire, de microbiologie et d’immunologie à Duke.

“Nous nous sommes rencontrés et nous prenons un café un jour, et nous en parlons”, se souvient Stout. Les centres médicaux universitaires comme Duke conservent régulièrement des échantillons biologiques, et Stout avait encore des échantillons de l’insecte déroutant. “David a dit:” Eh bien, donne-le-moi et nous y jetterons un coup d’œil. Et puis cette science étonnante est venue de là”, a déclaré Stout.

La science étonnante est que le laboratoire de Tobin, avec plusieurs collègues de Duke, Notre Dame et de l’Université du Texas, a découvert précisément comment et pourquoi ces bactéries tuberculeuses particulières étaient si mobiles. Leurs conclusions paraissent en ligne le 9 novembre dans le journal Cellule.

“Certaines infections ont tendance à aller à certains endroits”, a déclaré Stout. “Et la question est toujours, pourquoi fait-il cela?” Dans les souches de tuberculose trouvées dans les Amériques et en Europe, les bactéries semblent plus susceptibles de rester dans les poumons. Mais cette souche était très mobile.

L’équipe de Tobin, dirigée par Joseph Saelens, Mollie Sweeney et Gopinath Viswanathan, a effectué un séquençage génétique sur la punaise de Raleigh et a découvert qu’elle ressemblait le plus à une souche ancestrale d’un groupe de souches appelée lignée 1. Aux États-Unis, nous avons tendance à voir les souches modernes, les lignées 2, 3 et 4, mais la lignée 1 est toujours là, principalement en Asie du Sud et du Sud-Est.

Mycobacterium tuberculosis infecte généralement un type de globule blanc appelé macrophage, une cellule balayeuse de rue très mobile qui se déplace à la recherche d’envahisseurs, puis les engloutit et les mâche. (Macrophage signifie gros mangeur en latin.) Une partie de la boîte à outils de la bactérie pathogène est un ensemble de signaux chimiques uniques – des facteurs sécrétés – pour se protéger du système immunitaire et dire à son hôte macrophage quoi faire.

L’équipe de Tobin voulait trouver la différence qui permettait aux macrophages du virus du comté de Wake d’être plus mobiles et de quitter les poumons.

Ils ont comparé les variants génétiques de 225 souches différentes de tuberculose en portant une attention particulière aux gènes pour leurs facteurs sécrétés. Ce qu’ils ont trouvé est un facteur de sécrétion appelé EsxM qui était actif dans la bactérie Raleigh, mais qui avait été inactivé par une mutation dans les souches modernes.

Puis, en collaboration avec Craig Lowe, biologiste évolutionniste et professeur adjoint de génétique moléculaire et de microbiologie à Duke, ils ont examiné le séquençage génétique de 3236 souches différentes de tuberculose et ont découvert que le schéma persistait : les souches modernes ont une version réduite au silence du facteur de sécrétion EsxM. . “Plus de quelques milliers de souches, ça tient vraiment la route”, a déclaré Tobin. “Ils ont maintenu cela et c’est probablement quelque chose qui leur est avantageux sur le plan de l’évolution.”

Pour prouver davantage leur point de vue, les chercheurs ont mis des versions actives d’EsxM dans des versions atténuées en toute sécurité de souches modernes et ont observé que leurs hôtes macrophages dans une boîte de laboratoire devenaient plus actifs et mobiles. “Nous pouvons voir ces changements dans la forme et la structure des macrophages et ils deviennent plus migrateurs”, a déclaré Tobin. Ils ont également éliminé EsxM dans une souche avec la version ancestrale et rendu les macrophages infectés moins mobiles.

Tout en prenant soin de ne pas exagérer leurs conclusions, Tobin a déclaré qu’il semblerait que les souches modernes de tuberculose largement répandues bénéficient du fait de rester dans les poumons en raison de la façon dont elles se propagent dans l’air en respirant. Rester dans les poumons leur donnerait probablement une meilleure rampe de lancement vers un nouvel hôte.

Heureusement, la souche migratoire de la tuberculose n’a pas été revue localement, a déclaré Stout, “j’espère que nous avons fait du bon travail et que beaucoup de gens ont reçu un traitement préventif”. Mais le mystère de son étrange mobilité a été résolu.

“Cela a peut-être bien fini avec moi en disant:” Wow, c’était bizarre. Il doit y avoir quelque chose à propos de la souche parce que tous ces patients avaient un système immunitaire sain “”, a déclaré Stout. “Mais le genre de science que je fais n’est pas le genre de science que David fait. C’est un merveilleux exemple de personnes de différentes disciplines qui se réunissent pour répondre à un problème clinique vraiment intéressant.”

Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (AI-125517, AI-130236, AI-127115, AI-142127, AI-149147, AI-106872, 1DP2-GM146458-01, UC6-AI-058607).