L’interrupteur d’urgence épigénétique améliore la défense contre les infections

Si le programme d’urgence de l’hématopoïèse démarre dans le corps, cela signale un état d’alarme du système immunitaire et sert deux objectifs différents : par rapport à l’hématopoïèse en “mode normal”, le programme d’urgence entraîne une reconstitution accrue des cellules immunitaires qui sont consommées pendant infections ou inflammations. De plus, le programme d’urgence place tout le système immunitaire dans une pré-activation qui aide à éliminer les infections plus rapidement.

Les caractéristiques du programme d’urgence sont, par exemple, une augmentation du taux de division des cellules souches sanguines et une modification de l’équilibre des globules blancs matures en faveur des cellules myéloïdes (macrophages et granulocytes). Normalement, le programme d’urgence est déclenché par des composants moléculaires typiques d’agents pathogènes ou par des substances messagères pro-inflammatoires telles que certains interférons.

Mais que se passe-t-il dans les cellules souches sanguines et les cellules progénitrices ? Y a-t-il un commutateur cellulaire qui déclenche le programme d’urgence ? Les scientifiques dirigés par Nikolaus Dietlein et Hans-Reimer Rodewald du Centre allemand de recherche sur le cancer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) ont ciblé une modification épigénétique spécifique, abrégée H2Bub1. Il est impliqué dans l’activation de gènes qui sont activés par l’interféron à la suite d’une infection virale et qui sont importants pour la défense contre l’infection. La modification, qui s’attache aux protéines d’emballage de l’ADN, les histones, est à nouveau éliminée par l’enzyme USP22.

H2Bub1 et USP22 pourraient-ils être l’interrupteur recherché qui déclenche le programme d’urgence dans la cellule souche sanguine ? Les chercheurs dirigés par Rodewald ont étudié cela chez des souris dont les cellules souches sanguines USP22 étaient génétiquement désactivées. Chez ces animaux, le programme d’urgence d’hématopoïèse avec toutes ses caractéristiques clés s’est déroulé sans aucune infection détectable ni augmentation des niveaux d’interféron.

Les animaux génétiquement modifiés étaient mieux à même de combattre l’infection par la bactérie Listeria monocytogenes que les souris normales. De plus, d’importantes cellules piégeuses dans leur sang, les granulocytes neutrophiles, réussissaient mieux à engloutir les bactéries.

Comme prévu, le matériel génétique dans les cellules sanguines des animaux génétiquement modifiés présentait également beaucoup plus de modifications épigénétiques H2Bub1. “L’augmentation du niveau de H2Bub1 semble être le bouton d’alarme qui met le système immunitaire en veille. En particulier, cela met la défense immunitaire innée, qui est particulièrement importante lors du contact initial avec un agent pathogène, en alerte de défense accrue”, déclare Nikolaus Dietlein, premier auteur de la publication actuelle. USP22, qui supprime la modification H2Bub1, met fin à l’alerte chez les animaux normaux.

H2Bub1 et USP22 sont également présents dans les cellules humaines et, selon les recherches actuelles, y remplissent des fonctions comparables à celles des souris. Hans-Reimer Rodewald déclare : « Chez la souris, nous avons pu montrer qu’une modification épigénétique améliore la défense contre l’infection. Cependant, la façon dont la perte d’USP22 affecte les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques humaines est encore inconnue et doit maintenant être étudiée. L’USP22 par des médicaments pourrait peut-être un jour aider à améliorer la défense immunitaire contre les agents pathogènes. Jusqu’à présent, cependant, cela n’a pas encore été prouvé et doit être testé dans d’autres études.