Une étude fournit une explication et une solution potentielle à la maladie grave du greffon contre l’hôte

Des chercheurs du Baylor College of Medicine, de l’Université du Michigan et d’institutions collaboratrices travaillant avec des modèles animaux de GVHD rapportent aujourd’hui dans la revue Immunité que les altérations du microbiome intestinal sont liées à une augmentation des niveaux d’oxygène dans l’intestin qui suit les dommages intestinaux à médiation immunitaire. La réduction pharmacologique des niveaux d’oxygène intestinal atténue le déséquilibre microbien et réduit la gravité de la maladie intestinale.

“Il existe de nombreuses données montrant que les microbes changent dans de nombreuses maladies, mais nous ne comprenons pas comment cela se produit”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Pavan Reddy, professeur et directeur du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor, qui était à l’Université. du Michigan pendant le développement de ce projet. “Cette étude est l’une des premières à fournir une explication et une solution potentielle au déséquilibre du microbiome intestinal qui exacerbe la GVHD et éventuellement d’autres affections intestinales inflammatoires.”

La GVHD est une complication potentiellement mortelle de la greffe de moelle osseuse. “C’est la complication qui peut nous empêcher d’utiliser cette thérapie qui s’est avérée efficace pour traiter de nombreux cancers du sang et maladies héréditaires du sang”, a déclaré Reddy. “L’idée est de comprendre ce qui aggrave la GVHD afin que nous puissions la contrôler efficacement. L’étude est également pertinente pour les maladies inflammatoires de l’intestin plus courantes, notamment la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse.”

Reddy et ses collègues ont découvert que les dommages causés par les cellules immunitaires aux cellules intestinales empêchent ces cellules d’utiliser pleinement l’oxygène pour mener à bien leurs fonctions normales. Par conséquent, tout l’oxygène qui n’est pas utilisé par les cellules intestinales suinte dans l’intestin, modifiant l’environnement des microbes résidents.

“La plupart des” bons microbes “que nous avons dans l’intestin se développent dans des environnements pauvres en oxygène – l’oxygène est toxique pour eux. Ils sont appelés bactéries anaérobies (sans oxygène)”, a déclaré Reddy. “Lorsque les niveaux d’oxygène dans l’intestin augmentent, ces microbes ont tendance à disparaître et les microbes qui aiment l’oxygène ont tendance à se développer. Une augmentation du niveau d’oxygène fournit une explication aux changements du microbiome dans le contexte de ces maladies inflammatoires.”

Les résultats suggèrent que la restauration de l’environnement normal en réduisant le niveau d’oxygène dans l’intestin pourrait aider à rétablir l’équilibre de la communauté microbienne et conduire à l’atténuation de la GVHD.

“En effet, nous avons découvert que la réduction du niveau d’oxygène intestinal faisait en fait une différence dans la progression de la GVHD dans les modèles animaux”, a déclaré Reddy. “Nous avons découvert qu’un médicament couramment utilisé pour réduire la surcharge en fer, un chélateur du fer, atténuait le déséquilibre microbien et réduisait la gravité de la GVHD.”

Les chélateurs du fer sont utilisés depuis de nombreuses années pour traiter des affections dans lesquelles un excès de fer provoque des lésions tissulaires, telles que l’hémochromatose. Les chélateurs du fer sont des composés qui se lient au fer, le retirant et le retirant du corps. “Nous avons découvert que les chélateurs de fer peuvent également agir comme des puits d’oxygène”, a déclaré Reddy. “Dans nos modèles animaux, les chélateurs de fer ont éliminé le fer de l’intestin, ce qui a facilité la restauration d’un environnement pauvre en oxygène qui a permis aux bactéries anaérobies de se développer. Surtout, cela a réduit la gravité de la GVHD.”

Les prochaines étapes des chercheurs comprennent la réalisation d’études pour déterminer si la chélation du fer peut aider à contrôler la gravité de la GVHD chez les patients qui ont reçu une greffe de moelle osseuse.

Un autre avantage de la chélation du fer serait qu’elle peut réduire ou éviter l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs qui sont habituellement utilisés pour contrôler la GVHD. La suppression du système immunitaire peut contrôler la GVHD, mais favorise également les infections, qui peuvent mettre la vie en danger. “Si la chélation du fer aide à contrôler la maladie chez les patients, ce serait une nouvelle approche non immunosuppressive pour traiter la GVHD avec apparemment peu d’effets secondaires”, a déclaré Reddy.

D’autres contributeurs à ce travail incluent Keisuke Seike, Anders Kiledal, Hideaki Fujiwara, Israel Henig, Marina Burgos da Silva, Marcel RM van den Brink, Robert Hein, Matthew Hoostal, Chen Liu, Katherine Oravecz-Wilson, Emma Lauder, Lu Li, Yaping Sun, Thomas M. Schmidt, Yatrik M. Shah, Robert R. Jenq et Gregory Dick. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Université du Michigan, Okayama University Hospital, Rambam Health Care Campus-Israel, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Yale University School of Medicine et MD Anderson Cancer Center.

Ce travail a été soutenu par les subventions P01HL149633, HL152605, CA217156, R01CA148828, 4 R01CA245546 et R01DK095201 des National Institutes of Health des États-Unis. Un soutien supplémentaire a été fourni par les numéros de prix R01-CA228358, R01-CA228308, P30 CA008748 MSK Cancer Center Support Grant/Core Grant et P01-CA023766 ; Numéro de prix du National Heart, Lung, Blood Institute R01-HL123340 et R01-8 HL147584 ; Initiative tri-institutionnelle sur les cellules souches et subvention CA46592 des NIH.