Des dommages à l’ADN réparés par des enzymes antioxydantes

Points de synthèse

• Le noyau humain est métaboliquement actif, selon les résultats d’une nouvelle étude en biologie des systèmes moléculaires menée par des chercheurs du CRG de Barcelone et du CeMM/Université médicale de Vienne,

• Dans un état de crise, comme des dommages généralisés à l’ADN, le noyau se protège en s’appropriant une machinerie mitochondriale pour effectuer des réparations urgentes qui menacent l’intégrité du génome

• Les résultats représentent un changement de paradigme car le noyau a été historiquement considéré comme métaboliquement inerte, important tous ses besoins via les chaînes d’approvisionnement dans le cytoplasme.

• Le cancer détourne le métabolisme cellulaire pour une croissance sans entraves. Les résultats peuvent aider à orienter les futures lignes de recherche sur le cancer en offrant de nouveaux indices pour surmonter la résistance aux médicaments et éventuellement la conception de nouveaux traitements

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Une cellule humaine typique est métaboliquement active, rugissant de réactions chimiques qui convertissent les nutriments en énergie et en produits utiles qui maintiennent la vie. Ces réactions créent également des espèces réactives de l’oxygène, des sous-produits dangereux comme le peroxyde d’hydrogène qui endommagent les éléments constitutifs de l’ADN de la même manière que l’oxygène et l’eau corrodent le métal et forment de la rouille. Juste comme les bâtiments s’effondrent sous l’effet cumulatif de la rouille, les espèces réactives de l’oxygène menacent l’intégrité d’un génome.

On pense que les cellules équilibrent délicatement leurs besoins énergétiques et évitent d’endommager l’ADN en contenant l’activité métabolique à l’extérieur du noyau et dans le cytoplasme et les mitochondries. Des enzymes antioxydantes sont déployées pour éponger les espèces réactives de l’oxygène à leur source avant qu’elles n’atteignent l’ADN, une stratégie défensive qui protège les quelque 3 milliards de nucléotides de subir des mutations potentiellement catastrophiques. Si des dommages à l’ADN se produisent malgré tout, les cellules s’arrêtent momentanément et effectuent des réparations, synthétisant de nouveaux blocs de construction et comblant les lacunes.

Malgré le rôle central du métabolisme cellulaire dans le maintien de l’intégrité du génome, il n’y a pas eu d’étude systématique et impartiale sur la façon dont les perturbations métaboliques affectent les dommages à l’ADN et le processus de réparation. Ceci est particulièrement important pour des maladies comme le cancer, caractérisées par leur capacité à détourner les processus métaboliques pour une croissance sans entraves.

Une équipe de recherche dirigée par Sara Sdelci du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone et Joanna Loizou du Centre de recherche CeMM pour la médecine moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences de Vienne et de l’Université de médecine de Vienne a relevé ce défi en réalisant diverses des expériences pour identifier les enzymes et les processus métaboliques essentiels à la réponse aux dommages à l’ADN d’une cellule. Les résultats sont publiés aujourd’hui dans la revue Molecular Systems Biology.

Les chercheurs ont induit expérimentalement des dommages à l’ADN dans des lignées cellulaires humaines à l’aide d’un médicament de chimiothérapie courant appelé étoposide. L’étoposide agit en cassant des brins d’ADN et en bloquant une enzyme qui aide à réparer les dommages. Étonnamment, l’induction de dommages à l’ADN a entraîné la génération et l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène à l’intérieur du noyau. Les chercheurs ont observé que les enzymes respiratoires cellulaires, une source majeure d’espèces réactives de l’oxygène, se déplaçaient des mitochondries vers le noyau en réponse aux dommages à l’ADN.

Les résultats représentent un changement de paradigme en biologie cellulaire car ils suggèrent que le noyau est métaboliquement actif. “Là où il y a de la fumée, il y a du feu, et là où il y a des espèces réactives de l’oxygène, il y a des enzymes métaboliques à l’œuvre. Historiquement, nous avons considéré le noyau comme un organite métaboliquement inerte qui importe tous ses besoins du cytoplasme, mais notre étude démontre qu’un autre type du métabolisme existe dans les cellules et se trouve dans le noyau », explique le Dr Sara Sdelci, auteur correspondant de l’étude et chef de groupe au Centre de régulation génomique.

Les chercheurs ont également utilisé CRISPR-Cas9 pour identifier tous les gènes métaboliques importants pour la survie des cellules dans ce scénario. Ces expériences ont révélé que les cellules ordonnent à l’enzyme PRDX1, une enzyme antioxydante également présente normalement dans les mitochondries, de se déplacer vers le noyau et de piéger les espèces réactives de l’oxygène présentes pour éviter d’autres dommages. PRDX1 s’est également avéré réparer les dommages en régulant la disponibilité cellulaire de l’aspartate, une matière première essentielle à la synthèse des nucléotides, les éléments constitutifs de l’ADN.

“PRDX1 est comme un robot nettoyeur de piscine. Les cellules sont connues pour l’utiliser pour garder leur intérieur “propre” et empêcher l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène, mais jamais auparavant au niveau nucléaire. C’est la preuve qu’en état de crise, le noyau répond en s’appropriant la machinerie mitochondriale et met en place une politique d’industrialisation rapide d’urgence », explique le Dr Sdelci.

Les résultats peuvent orienter les futures lignes de recherche sur le cancer. Certains médicaments anticancéreux, tels que l’étoposide utilisé dans cette étude, tuent les cellules tumorales en endommageant leur ADN et en inhibant le processus de réparation. Si suffisamment de dommages s’accumulent, la cellule cancéreuse initie un processus où elle s’autodétruit.

Au cours de leurs expériences, les chercheurs ont découvert que l’élimination de gènes métaboliques essentiels à la respiration cellulaire – le processus qui génère de l’énergie à partir de l’oxygène et des nutriments – rendait les cellules saines normales résistantes à l’étoposide. La découverte est importante car de nombreuses cellules cancéreuses sont glycolytiques, ce qui signifie que même en présence d’oxygène, elles génèrent de l’énergie sans faire de respiration cellulaire. Cela signifie que l’étoposide, et d’autres chimiothérapies ayant un mécanisme similaire, est susceptible d’avoir un effet limité dans le traitement des tumeurs glycolytiques.

Les auteurs de l’étude appellent à l’exploration de nouvelles stratégies telles que le double traitement combinant l’étoposide avec des médicaments qui stimulent également la génération d’espèces réactives de l’oxygène pour surmonter la résistance aux médicaments et tuer plus rapidement les cellules cancéreuses. Ils émettent également l’hypothèse que la combinaison de l’étoposide avec des inhibiteurs des processus de synthèse des nucléotides pourrait potentialiser l’effet du médicament en empêchant la réparation des dommages à l’ADN et en garantissant l’autodestruction correcte des cellules cancéreuses.

Le Dr Joanna Loizou, auteure correspondante et chef de groupe au Centre de médecine moléculaire et à l’Université de médecine de Vienne, souligne l’intérêt d’adopter des approches axées sur les données pour découvrir de nouveaux processus biologiques. «En utilisant des technologies impartiales telles que le criblage CRISPR-Cas9 et la métabolomique, nous avons appris comment les deux processus cellulaires fondamentaux de réparation et de métabolisme de l’ADN sont entrelacés. Nos résultats ont mis en lumière la manière dont le ciblage de ces deux voies dans le cancer pourrait améliorer les résultats thérapeutiques pour les patients.