Les mécanismes épigénétiques de l’activation génétique spécifique aux parents décodés —


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  • Les maladies héréditaires ainsi que les cancers et les maladies cardiovasculaires peuvent être associés à un phénomène connu sous le nom d’empreinte génomique, dans lequel seul le gène hérité de la mère ou du père est actif. Une équipe de recherche internationale impliquant des scientifiques de l’Université technique de Munich (TUM), de l’Institut Max Planck de génétique moléculaire (MPIMG) à Berlin et de l’Université Harvard à Cambridge (États-Unis) a maintenant étudié les mécanismes responsables de la désactivation des gènes.

    Nos cellules contiennent toute l’information génétique de notre mère et de notre père. De chacun d’eux, nous héritons de 23 chromosomes qui contiennent notre ADN. Deux copies de chaque gène sont donc présentes dans notre génome et, en règle générale, les deux sont actives. Cela présente l’avantage que les mutations défectueuses héritées de la mère ou du père sont généralement annulées par l’autre copie du gène.

    Cependant, pour environ un pour cent de nos gènes, seul le gène hérité du père ou de la mère est actif, tandis que l’autre est désactivé, un phénomène connu sous le nom d’empreinte génomique.

    Approche pour le traitement des maladies

    « De nombreuses maladies génétiques et épigénétiques sont associées à l’empreinte génomique, telles que le syndrome de Beckwith-Wiedemann, le syndrome d’Angelman et le syndrome de Prader-Willi », explique le Dr Daniel Andergassen, responsable du groupe de recherche junior indépendant à l’Institut de pharmacologie et de toxicologie de TUM. « Si le gène sain et désactivé pouvait être réactivé, il serait théoriquement possible de compenser les complications causées par le gène actif et défectueux. »

    « Mais avant de développer de futurs traitements, nous devons comprendre les fondamentaux », explique le professeur Alexander Meissner, directeur du MPIMG. « Il est devenu clair ces dernières années que l’empreinte génomique est médiée par de multiples mécanismes moléculaires. »

    Verrou de lecture pour le gène

    Dans l’empreinte génomique, soit le « conditionnement » du matériel génétique, soit l’ADN lui-même est chimiquement modifié. Au lieu de modifier l’information génétique, les modifications empêchent la lecture du gène.

    « Ce sont des mécanismes dits épigénétiques », explique Andergassen. « L’ADN peut être considéré comme le matériel et l’épigénétique comme le logiciel responsable de la régulation des gènes. » La régulation génétique a lieu dans chaque cellule du corps. Toutes les cellules contiennent la même information génétique, mais selon l’organe, différents gènes sont actifs.

    Les ciseaux génétiques suppriment « l’interrupteur d’arrêt »

    Meissner et Andergassen, qui au début de l’étude menaient encore des recherches à l’Université de Harvard (États-Unis) avec le Dr Zachary Smith, ont utilisé des souris pour étudier les mécanismes épigénétiques à l’origine de l’empreinte.

    Ils ont utilisé la technique de biologie moléculaire connue sous le nom de CRISPR-Cas9 qui fonctionne comme des « ciseaux génétiques », retirant et insérant des segments d’ADN. Les scientifiques ont supprimé les « interrupteurs d’arrêt » épigénétiques connus et ont observé si le gène désactivé était réactivé. Grâce à cette approche, ils ont pu lier les « interrupteurs d’arrêt » épigénétiques les plus importants avec des gènes imprimés.

    Les molécules d’hydrocarbures rendent les gènes inactifs

    Il s’avère que la plupart des gènes sont inactivés par la méthylation de l’ADN qui attache des molécules d’hydrocarbures au matériel génétique. Un autre groupe de gènes est réduit au silence par un ensemble d’enzymes appelées Polycombs. Dans le placenta, un mécanisme supplémentaire entre en jeu : dans ce tissu, certains gènes sont désactivés en modifiant chimiquement les protéines qui servent d’échafaudage structurel à l’ADN.

    La petite mais cruciale différence

    Parallèlement à l’empreinte génomique qui désactive les gènes individuels, les chercheurs ont étudié un autre phénomène. Dans les cellules femelles qui, contrairement aux cellules mâles, possèdent deux chromosomes X, un chromosome est entièrement désactivé très tôt dans le développement embryonnaire. Cela est vrai chez presque tous les mammifères, y compris les humains.

    « Nous avons découvert que l’enzyme PRC2 joue un rôle important dans l’inactivation du chromosome X, au moins dans le placenta », explique Andergassen. « Une fois que nous supprimons cette enzyme, le chromosome X silencieux est réactivé. » Les résultats pourraient être significatifs pour les maladies liées au chromosome X car la réactivation du gène silencieux pourrait compenser le dysfonctionnement du gène actif. Dans un projet de suivi au TUM, Andergassen étudiera si les maladies cardiaques pourraient également être associées à l’épigénétique et en particulier au chromosome X inactif chez les femmes. « Parce que notre épigénétique change avec l’âge, il est concevable que le chromosome X redevienne actif et que l’activité génétique dupliquée ait une influence négative », explique le chercheur.

    Grâce à leurs recherches, l’équipe a réussi à fournir un aperçu des mécanismes épigénétiques qui maintiennent l’empreinte génomique. « Nous pouvons expliquer pratiquement toute l’expression des gènes spécifiques aux parents avec les trois mécanismes épigénétiques connus », explique Andergassen. « Cependant, nous savons relativement peu de choses sur l’expression dans le placenta et si elle est similaire chez tous les mammifères. D’autres études seront nécessaires pour étudier comment ces processus influencent le développement du fœtus. »

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