Une étude révolutionnaire révèle la dynamique de la « licence » de la réplication de l’ADN


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  • Une nouvelle étude menée par des scientifiques de l’UNC School of Medicine a mis en lumière un processus important qui se produit pendant la division cellulaire et qui est une source probable de dommages à l’ADN dans certaines circonstances, y compris le cancer.

    Les scientifiques, qui ont rendu compte de leurs découvertes dans Recherche sur les acides nucléiques, a conçu une plate-forme expérimentale sophistiquée pour étudier le processus appelé « octroi de licences d’origine ». Les cellules utilisent ce processus pour réguler ou « autoriser » la réplication de leurs génomes pendant la division cellulaire.

    Les chercheurs ont révélé pour la première fois la dynamique de ce processus. Ils ont montré en particulier comment ces dynamiques diffèrent – et entraînent différents risques de dommages à l’ADN lors de la réplication – dans les deux états de base de l’ADN génomique, l’état « euchromatine » qui est relativement lâche et ouvert à l’activité des gènes, et l’état « hétérochromatine ». état qui est enroulé plus étroitement pour faire taire l’activité des gènes.

    « Nos découvertes peuvent aider à expliquer, par exemple, pourquoi certaines parties du génome sont relativement sensibles aux dommages à l’ADN lors de la réplication dans certaines cellules cancéreuses », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Jean Cook, PhD, professeur de biochimie et de biophysique à l’UNC School of Medicine. et membre de l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

    La licence d’origine se produit dans la phase préparatoire initiale de la réplication cellulaire, connue sous le nom de phase G1. Cela implique des ensembles d’enzymes spéciales qui se fixent à l’ADN des chromosomes à divers endroits où la copie de l’ADN doit provenir. Les enzymes autorisent essentiellement la copie de l’ADN afin que les cellules ne copient pas leur génome plus d’une fois.

    Cook et d’autres scientifiques ont décrit dans des études antérieures le processus de base de l’octroi de licences d’origine et ont identifié les protéines qui le rendent possible. Mais cette étude, pour la première fois, a révélé en détail comment le processus se déroule au fil du temps dans les cellules alors qu’elles se préparent à la division cellulaire. Le premier auteur de l’étude, Liu Mei, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire Cook, a combiné des techniques d’imagerie microscopique fixes et accélérées pour accomplir cet exploit.

    « Ce que Liu a fait était incroyablement minutieux et méticuleux, un tour de force technique », a déclaré Cook.

    Comme première démonstration de sa plate-forme expérimentale, Mei a comparé le processus de licence d’origine, avec son chargement d’enzymes de licence, dans les deux principaux états du génome – l’euchromatine et l’hétérochromatine. Elle a trouvé une différence importante.

    « Essentiellement, l’hétérochromatine – un ADN plus compact – charge ces enzymes de licence relativement tard par rapport à ce que nous observons dans l’euchromatine plus ouverte », a déclaré Mei.

    Cette découverte a laissé entendre, au moins, qu’en divisant les cellules avec une phase G1 anormalement raccourcie, l’ADN le plus compact du génome cellulaire pourrait ne jamais être entièrement autorisé pour la réplication, entraînant potentiellement de grandes mutations pendant la réplication et même la mort cellulaire. Confirmant cette possibilité, les chercheurs ont découvert que lorsqu’ils raccourcissaient artificiellement la phase G1 dans les cellules de test, il y avait significativement plus de sous-réplication et de dommages à l’ADN dans les régions d’hétérochromatine des génomes des cellules, par rapport aux régions d’euchromatine.

    Les cellules peuvent avoir une phase G1 raccourcie pour différentes raisons, notamment en raison d’un cancer. Ainsi, l’étude suggère que «l’instabilité génomique» ou la tendance à développer davantage de mutations de certains types de cancer, ainsi que les emplacements génomiques de cette instabilité, pourraient s’expliquer en partie par une licence d’origine défectueuse.

    L’étude établit également la plate-forme expérimentale des chercheurs comme un outil pour d’autres études sur la dynamique des licences d’origine et l’instabilité génomique, des études qui pourraient un jour aboutir à de nouvelles stratégies contre les cancers, par exemple.

    Le financement a été fourni par les National Institutes of Health (R01GM102413, R01GM083024, R35GM141833, R01-GM138834).

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