Les résultats pourraient guider le développement de traitements pour les troubles congénitaux. —


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  • Des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont découvert de nouveaux indices qui ajoutent à la compréhension croissante de la façon dont les mammifères femelles, y compris les humains, « font taire » un chromosome X. Leur nouvelle étude, publiée dans Cellule moléculaire, montre comment certaines protéines modifient « l’architecture » du chromosome X, ce qui contribue à son inactivation. Une meilleure compréhension de l’inactivation du chromosome X pourrait aider les scientifiques à comprendre comment inverser le processus, ce qui pourrait conduire à des remèdes pour des troubles génétiques dévastateurs.

    Les mammifères femelles ont deux copies du chromosome X dans toutes leurs cellules. Chaque chromosome X contient de nombreux gènes, mais un seul de la paire peut être actif ; si les deux chromosomes X exprimaient des gènes, la cellule ne pourrait pas survivre. Pour empêcher les deux chromosomes X d’être actifs, les mammifères femelles ont un mécanisme qui inactive l’un d’eux au cours du développement. L’inactivation du chromosome X est orchestrée par une forme non codante d’ARN appelée Xist, qui fait taire les gènes en se propageant à travers le chromosome, recrutant d’autres protéines (telles que les complexes répressifs Polycomb) pour accomplir la tâche.

    Jeannie Lee, MD, PhD, chercheuse au Département de biologie moléculaire de l’HGM et auteure principale de l’article, a mené des recherches pionnières sur l’inactivation du chromosome X. Elle pense que la compréhension du phénomène pourrait conduire à des remèdes contre les maladies congénitales connues sous le nom de troubles liés à l’X, qui sont causées par des mutations dans les gènes du chromosome X actif. « Notre objectif est de réactiver le chromosome X inactif, qui porte une bonne copie du gène », explique Lee. Cela pourrait avoir de profonds avantages pour les personnes atteintes de maladies telles que le syndrome de Rett, un trouble provoqué par une mutation dans un gène appelé MECP2 qui survient presque toujours chez les filles et provoque de graves problèmes de langage, d’apprentissage, de coordination et d’autres fonctions cérébrales. En théorie, la réactivation du chromosome X pourrait guérir le syndrome de Rett et d’autres troubles liés à l’X.

    Dans cette étude, Lee et Andrea Kriz, doctorant et premier auteur de l’article, se sont intéressés à comprendre le rôle des groupes de protéines appelées cohésines dans l’inactivation de X. Les cohésines sont connues pour jouer un rôle critique dans l’expression des gènes. Imaginez un chromosome comme un long morceau de ficelle avec des gènes et leurs séquences régulatrices éloignés les uns des autres, dit Lee. Pour que le gène soit activé et fasse son travail, comme la production d’une protéine spécifique, il doit entrer en contact avec son régulateur distant. Les chromosomes permettent cela en formant une petite boucle qui réunit le gène et le régulateur. Les cohésines en forme d’anneaux aident ces boucles à se former et à se stabiliser. Lorsque le travail du gène est terminé et qu’il est temps de s’éteindre, une protéine en forme de ciseaux appelée WAPL le coupe, provoquant la déconnexion du gène de son régulateur. Un chromosome actif possède plusieurs de ces boucles, qui se forment et se dissocient (ou se séparent) continuellement.

    Ces petites boucles, essentielles à l’expression des gènes, sont relativement supprimées sur un chromosome X inactivé. L’une des raisons, comme Lee et ses collègues l’ont déjà montré, est que Xist « expulse » la plupart des cohésines du chromosome X inactif et que cet épuisement de la cohésine peut être nécessaire pour réorganiser la forme et la structure du chromosome pour le silençage.

    Dans l’étude actuelle, Lee et Kriz ont utilisé des cellules souches embryonnaires de souris femelles pour découvrir ce qui se passe lorsque les niveaux de cohésine ou de WAPL sont manipulés pendant l’inactivation du chromosome X en utilisant la technologie de dégradation des protéines. « Nous avons constaté que si les niveaux de cohésine s’accumulent trop, le chromosome X ne peut pas s’inactiver correctement », explique Lee. Normalement, la conservation des cohésines (qui sont normalement censées être expulsées) empêchait le chromosome X de se replier en une forme inactive et le silençage génique était affecté. « Vous avez besoin d’un équilibre fin entre l’éviction et la rétention des cohésines lors de l’inactivation du chromosome X », explique Lee.

    Ensuite, les auteurs ont demandé ce qui se passe lorsque la cohésine est manipulée dans un chromosome X actif. La réponse courte : Il prend certaines qualités particulières d’un chromosome X inactivé. Premièrement, lorsqu’il n’y a pas suffisamment de cohésine, le X actif développe des structures appelées « superboucles » qui ne sont généralement visibles que sur le X inactif. Deuxièmement, lorsqu’il y a trop de cohésine, le X actif développe des « mégadomaines », que Lee appelle deux « grands ». blobs « , et sont également généralement uniques au X inactif. « Le fait que nous puissions conférer certaines caractéristiques du chromosome X inactif au chromosome X actif simplement en basculant les niveaux de cohésine est intrigant », déclare Lee. Elle et ses collègues essaient de comprendre comment et pourquoi cela se produit.

    Ces résultats suggèrent que la forme et la structure du chromosome X jouent un rôle vital en permettant à Xist de se propager d’un côté à l’autre et d’obtenir une inactivation. « Plus nous en apprendrons sur ce qui est important pour faire taire le chromosome X », dit Lee, « plus nous serons susceptibles de trouver des moyens de le réactiver et de traiter des conditions comme le syndrome de Rett. »

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par Hôpital général du Massachusetts. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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