Le virus d’Epstein-Barr recâble les épigénomes de l’hôte pour favoriser le cancer de l’estomac


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  • Le virus d’Epstein-Barr (EBV), l’un des virus humains les plus courants, est associé à environ 8 à 10 % des cancers de l’estomac ou de l’estomac, la troisième cause de décès par cancer dans le monde. Des chercheurs de l’Université de Chiba au Japon, de la Duke-NUS Medical School de Singapour et du Genome Institute of Singapore (GIS) de l’Agence pour la science, la technologie et la recherche (A*STAR) ont révélé un nouveau paradigme dans le cancer gastrique associé à l’EBV, par lequel le génome viral de l’EBV modifie directement le paysage épigénétique de l’hôte pour favoriser l’activation des proto-oncogènes (gènes impliqués dans la croissance cellulaire normale qui peuvent muter en gènes cancérigènes) et la tumorigenèse.

    Le génome humain est l’ensemble complet des informations génétiques humaines, et l’épigénome décrit les modifications du génome qui déterminent si les gènes sont activés ou désactivés quand et où ils sont nécessaires. Contrairement à l’information génétique, l’épigénome est dynamique et sensible aux stimuli externes ; certains stimuli externes peuvent provoquer des modifications anormales de l’ADN qui, à leur tour, peuvent perturber l’expression normale des gènes et contribuer au développement du cancer.

    Le groupe de recherche, dirigé par des auteurs principaux et co-correspondants, le Dr Atsushi Kaneda, professeur à la Graduate School of Medicine de l’Université de Chiba, et le Dr Patrick Tan, professeur au programme de biologie du cancer et des cellules souches, Duke-NUS Medical School, et directeur exécutif du SIG, a mené une analyse complète des structures génomiques tridimensionnelles dans les cellules humaines. Celles-ci allaient des lignées cellulaires de cancer gastrique, des échantillons de patients, des cellules épithéliales gastriques normales et du cancer gastrique associé à l’EBV. En combinaison avec des analyses d’infection virale, les chercheurs ont trouvé des régions génomiques anormalement activées spécifiques au cancer de l’estomac EBV-positif. L’infection expérimentale par l’EBV de cellules gastriques en culture a reproduit les phénomènes de liaison de l’EBV à ces régions génomiques inactives et fermées et leur activation anormale.

    « Les cellules placent des marques actives sur les régions génomiques nécessaires à leur comportement et les utilisent, et des marques inactives sur les régions génomiques inutiles qui sont étroitement fermées et ne doivent pas être utilisées », a expliqué le professeur Kaneda. « Nous avons fait l’observation frappante que de fortes marques inactives ont été perdues dans des régions génomiques spécifiques lorsque nous avons infecté des cellules de l’estomac avec l’EBV. »

    Les chercheurs ont en outre découvert que les activateurs génétiques (courts morceaux d’ADN qui aident à encourager les gènes à fabriquer des protéines) « silencieux » dans les régions fermées étaient activés par le virus pour réguler à la hausse les gènes liés au cancer à proximité, entraînant la prolifération de cellules cancéreuses. Ce modèle « d’infestation d’enhancer », comme les chercheurs l’ont appelé, révèle un nouveau mécanisme de tumorigenèse qui ne nécessite pas d’altérations génétiques, et fonctionne plutôt en reprogrammant le paysage épigénétique des cellules humaines pour convertir les activateurs latents d’un état silencieux à un état actif.

    Le professeur Patrick Tan, qui est également membre du Singapore Gastric Cancer Consortium, a fait remarquer : « Dans toutes les cellules cancéreuses de l’estomac positives pour l’EBV et les échantillons de patients atteints d’un cancer primaire de l’estomac étudiés, l’ADN de l’EBV s’est lié en grande partie aux mêmes régions génomiques qui ont également montré une activation anormale. Ces mêmes régions sont également passées d’un état inactif à un état actif par une infection expérimentale à l’EBV. »

    Ce mécanisme d’« infestation par activateur » a conduit à l’activation de proto-oncogènes voisins dans les cellules humaines et il est susceptible de contribuer à l’oncogenèse associée à l’EBV dans plusieurs types de cellules cancéreuses. Notamment, les chercheurs ont également découvert que, même après l’élimination des génomes de l’EBV, les modifications épigénétiques induites continuaient de persister, suggérant un mécanisme de « hit-and-run » dans lequel, une fois qu’un épisome de l’EBV modifie la topologie de la chromatine des cellules humaines, celles-ci sont modifiées. les topologies sont stables et persistent même après le retrait de l’épisome EBV.

    Le professeur Kaneda a réitéré : « Alors que 8 à 10 % des cancers de l’estomac sont associés à l’EBV, nous pensons que notre modèle d’infestation par amplificateur fournit un nouveau mécanisme de cancer impliquant des altérations épigénomiques et une infection virale qui pourrait être pertinent pour un plus large éventail de cancers et de maladies associées. . »

    Le professeur Tan a ajouté : « On estime que les infections par l’EBV causent plus de 200 000 cancers par an dans le monde, y compris certains cancers de l’estomac. Notre étude met en évidence de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles dans les tumeurs malignes positives à l’EBV, révélées par l’épigénétique et auparavant invisibles à l’aide d’études de séquençage génétique plus conventionnelles. « 

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par École de médecine Duke-NUS. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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