Les cellules « stressées » offrent des indices pour éliminer l’accumulation de protéines toxiques dans la démence

Une caractéristique de maladies telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, connues collectivement sous le nom de maladies neurodégénératives, est l’accumulation de protéines mal repliées. Ces protéines, telles que l’amyloïde et la protéine tau dans la maladie d’Alzheimer, forment des « agrégats » qui peuvent causer des dommages irréversibles aux cellules nerveuses du cerveau.

Le repliement des protéines est un processus normal dans le corps, et chez les individus en bonne santé, les cellules effectuent une forme de contrôle de qualité pour s’assurer que les protéines sont correctement repliées et que les protéines mal repliées sont détruites. Mais dans les maladies neurodégénératives, ce système devient altéré, avec des conséquences potentiellement dévastatrices.

À mesure que la population mondiale vieillit, un nombre croissant de personnes reçoivent un diagnostic de démence, ce qui rend la recherche de médicaments efficaces de plus en plus urgente. Cependant, les progrès ont été lents, aucun médicament n’étant encore disponible pour prévenir ou éliminer l’accumulation d’agrégats.

Dans une étude publiée aujourd’hui dans Communication Natureune équipe dirigée par des scientifiques du UK Dementia Research Institute de l’Université de Cambridge, a identifié un nouveau mécanisme qui semble inverser l’accumulation d’agrégats, non pas en les éliminant complètement, mais plutôt en les “repliant”.

“Tout comme lorsque nous sommes stressés par une lourde charge de travail, les cellules peuvent également être “stressées” si elles sont appelées à produire une grande quantité de protéines”, a expliqué le Dr Edward Avezov du UK Dementia Research Institute à l’Université. de Cambridge.

“Il y a de nombreuses raisons pour lesquelles cela pourrait être, par exemple lorsqu’ils produisent des anticorps en réponse à une infection. Nous nous sommes concentrés sur le stress d’un composant des cellules connu sous le nom de réticulum endoplasmique, qui est responsable de la production d’environ un tiers de nos protéines – et supposé que ce stress pouvait provoquer un mauvais pliage.”

Le réticulum endoplasmique (ER) est une structure membranaire présente dans les cellules de mammifères. Il remplit un certain nombre de fonctions importantes, notamment la synthèse, le repliement, la modification et le transport des protéines nécessaires à la surface ou à l’extérieur de la cellule. Le Dr Avezov et ses collègues ont émis l’hypothèse que le stress de l’ER pourrait entraîner un mauvais repliement et une agrégation des protéines en diminuant sa capacité à fonctionner correctement, entraînant une agrégation accrue.

Ils ont été surpris de découvrir que le contraire était vrai.

“Nous avons été étonnés de constater que la contrainte de la cellule éliminait en fait les agrégats – non pas en les dégradant ou en les éliminant, mais en les démêlant, leur permettant potentiellement de se replier correctement”, a déclaré le Dr Avezov.

“Si nous pouvons trouver un moyen de réveiller ce mécanisme sans stresser les cellules – ce qui pourrait causer plus de dégâts que de bien – alors nous pourrions trouver un moyen de traiter certaines démences.”

Le composant principal de ce mécanisme semble appartenir à une classe de protéines appelées protéines de choc thermique (HSP), dont la plupart sont fabriquées lorsque les cellules sont exposées à des températures supérieures à leur température de croissance normale et en réponse au stress.

Le Dr Avezov pense que cela pourrait aider à expliquer l’une des observations les plus inhabituelles dans le domaine de la recherche sur la démence. “Il y a eu récemment des études sur des personnes dans les pays scandinaves qui utilisent régulièrement des saunas, suggérant qu’elles pourraient être moins à risque de développer une démence. Une explication possible à cela est que ce léger stress déclenche une activité plus élevée des HSP, aidant à corriger les protéines enchevêtrées. .”

L’un des facteurs qui a précédemment entravé ce domaine de recherche a été l’incapacité de visualiser ces processus dans des cellules vivantes. En collaboration avec des équipes de l’Université d’État de Pennsylvanie et de l’Université d’Algarve, l’équipe a développé une technique qui leur permet de détecter le mauvais repliement des protéines dans les cellules vivantes. Il s’appuie sur la mesure des motifs lumineux d’un produit chimique incandescent sur une échelle de nanosecondes – un milliardième de seconde.

“Il est fascinant de constater à quel point la mesure de la durée de vie de fluorescence de notre sonde à l’échelle des nanosecondes sous un microscope à laser rend évidents les agrégats autrement invisibles à l’intérieur de la cellule”, a déclaré le professeur Eduardo Melo, l’un des principaux auteurs, de l’Université d’Algarve, au Portugal.

La recherche a été soutenue par le UK Dementia Research Institute, qui reçoit son financement du Conseil de la recherche médicale, de la Société Alzheimer et d’Alzheimer’s Research UK, ainsi que de la Fondation portugaise pour la science et la technologie.