D’anciens changements épigénétiques font taire les gènes liés au cancer

Les chercheurs ont découvert que des gènes activés dans certains cancers chez l’homme existent également chez le poisson zèbre, mais sont “silencieux” quelques heures seulement après la fécondation. L’étude jette un nouvel éclairage sur la façon dont notre épigénétique peut réguler les gènes, dont certains sont liés au développement du cancer plus tard dans la vie, sur de grandes distances évolutives. Il révèle également des différences significatives entre la façon dont l’épigénome se “réinitialise” chez le poisson zèbre et les embryons humains, ce qui pourrait guider les futures études sur l’hérédité épigénétique.

“Nous avons montré que nous avons conservé cet événement embryonnaire qui désactive les gènes liés aux cancers chez l’homme”, déclare le Dr Ozren Bogdanovic, responsable du laboratoire d’épigénomique du développement, qui a dirigé l’étude. “C’est intrigant et nous ne savons toujours pas pourquoi cela se produit, mais cela suggère à quel point il est important pour la santé humaine de garder ces gènes silencieux.”

Les résultats sont publiés dans la revue Communication Nature.

Un parent inattendu

À première vue, les humains et le poisson zèbre (une minuscule espèce de poisson originaire d’Asie du Sud) ne semblent guère liés – en fait, notre ancêtre évolutif commun remonte à plus de 400 millions d’années.

Mais génétiquement, le poisson zèbre et les humains ne sont pas si différents – nous partageons environ 70 % des gènes producteurs de protéines. L’équipe dirigée par Garvan a entrepris d’étudier dans quelle mesure les changements épigénétiques, qui contrôlent la façon dont l’ADN est « lu », sont conservés pendant le développement d’un embryon.

Les gènes sont en partie contrôlés par la méthylation – des étiquettes sur l’ADN qui “bloquent” la lecture des gènes.

Les chercheurs ont d’abord isolé les cellules germinales primordiales, les cellules précurseurs du sperme et de l’ovule, à partir d’embryons de poisson zèbre en développement et ont généré des données de séquençage du bisulfite du génome entier (WGBS) – un instantané de toute la méthylation de l’ADN dans la cellule.

La figure paternelle du génome du poisson zèbre

L’équipe a découvert des différences fondamentales dans la façon dont l’ADN est méthylé dans les embryons de mammifères et de poissons zèbres.

Chez l’homme, ces étiquettes de méthylation de l’ADN sont pour la plupart « balayées » lorsqu’un spermatozoïde féconde un ovule, puis progressivement méthylées à nouveau, pour garantir le bon développement de l’embryon. Au lieu de cela, les embryons de poisson zèbre conservent le modèle de groupe méthyle du père.

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que les cellules germinales primordiales du poisson zèbre ne réinitialisent pas non plus leurs schémas de méthylation, mais héritent des schémas de méthylation de l’ADN paternel. Cela contraste avec les découvertes dans les cellules germinales primordiales de mammifères, qui subissent un deuxième «nettoyage par balayage» de leurs étiquettes de méthylation d’ADN. Les chercheurs affirment que cette découverte met en lumière les principes moléculaires du développement de la lignée germinale et met en évidence le poisson zèbre en tant que modèle expérimental utile pour étudier comment les signatures épigénétiques sont héritées au fil des générations.

De plus, les chercheurs ont examiné comment l’ADN est méthylé dans les embryons de poisson zèbre, à quatre stades de développement. Ils ont découvert 68 gènes qui ont été méthylés et désactivés au début du développement embryonnaire, dans les 24 heures suivant la fécondation.

“Ce qui est intéressant, c’est que la plupart de ces gènes appartiennent à un groupe appelé antigènes testiculaires du cancer”, explique le Dr Ksenia Skvortsova, co-première auteure de l’étude. “Notre travail montre que ce sont quelques-uns des tout premiers gènes qui sont” réduits au silence “ou ciblés par la méthylation de l’ADN, à la fois chez le poisson zèbre et les mammifères.”

Un nouvel aperçu d’un mécanisme ancien

Les gènes qui codent pour les antigènes des testicules cancéreux, ou CTA en abrégé, ne sont actifs que dans le testicule masculin, mais sont désactivés dans tous les autres tissus, chez l’homme. Pour une raison inconnue, les gènes CTA sont réactivés dans certains cancers, tels que les mélanomes.

“Les mammifères et les poissons ont des stratégies très différentes lorsqu’il s’agit de développer un embryon”, explique le Dr Bogdanovic. “Mais malgré ces stratégies très différentes, il apparaît que le contrôle des gènes CTA est conservé tout au long de l’évolution.”

Bien que les travaux jettent un nouvel éclairage sur notre évolution, ils pourraient avoir un impact sur l’avenir de la santé humaine. Les médicaments qui ciblent les CTA sont déjà à l’étude en tant que traitement potentiel des cancers. L’étude actuelle fournit plus de preuves sur l’importance des CTA et sur leur contrôle strict au cours de l’évolution.

Chaque type de cellule de notre corps, y compris les spermatozoïdes et les ovules, possède un schéma unique de marques de méthylation de l’ADN – des étiquettes chimiques sur l’ADN qui régulent l’activité des gènes.

Au cours de la première semaine suivant la fécondation, les humains et d’autres mammifères “réinitialisent” leurs schémas de méthylation de l’ADN, permettant à l’embryon de se développer et de se différencier en différents types de cellules. Une autre vague de réinitialisation de la méthylation de l’ADN a lieu dans les cellules germinales primordiales de l’embryon, précurseurs des spermatozoïdes et des ovules, entre la troisième et la septième semaine de développement chez l’homme. Cependant, il est resté insaisissable à ce jour si les principes de la réinitialisation épigénétique sont conservés au cours de l’évolution chez tous les vertébrés.