L’intelligence artificielle révèle une structure 3D jamais décrite auparavant dans la protéine de pointe du rotavirus


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  • Parmi les trois groupes de rotavirus qui causent la gastro-entérite chez l’homme, appelés groupes A, B et C, les groupes A et C affectent principalement les enfants et sont les mieux caractérisés. D’autre part, du groupe B, qui provoque une diarrhée sévère principalement chez les adultes, on sait peu de choses sur la pointe de la protéine de pointe du virus, appelée domaine VP8 *, qui intervient dans l’infection des cellules de l’intestin.

    « Déterminer la structure de VP8* dans le rotavirus du groupe B est important car cela nous aidera à comprendre comment le virus infecte les cellules gastro-intestinales et à concevoir des stratégies pour prévenir et traiter cette infection qui provoque de graves épidémies de diarrhée », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr BV Venkataram Prasad, professeur. de biochimie et de biologie moléculaire au Baylor College of Medicine.

    La première étape de l’équipe a consisté à déterminer la structure 3D de VP8* B à l’aide de la cristallographie aux rayons X, un processus long et laborieux. Cependant, cette approche traditionnelle n’a pas réussi dans ce cas. Les chercheurs se sont ensuite tournés vers un programme informatique basé sur l’intelligence artificielle récemment développé appelé AlphaFold2.

    « AlphaFold2 prédit la structure 3D des protéines en fonction de leur séquence génétique », a déclaré le premier auteur et co-auteur correspondant, le Dr Liya Hu, professeur adjoint de biochimie et de biologie moléculaire à Baylor. « Nous savions que la séquence protéique de VP8* du groupe de rotavirus B était similaire à environ 10 % aux séquences de VP8* des rotavirus A et C, nous nous attendions donc également à des différences dans la structure 3D. Mais nous avons été surpris quand AlphaFold2 a prédit un Structure 3D pour le VP8 * B qui n’était pas seulement totalement différente de celle du domaine VP8 * dans les rotavirus A et C, mais aussi qu’aucune autre protéine auparavant n’avait été signalée comme ayant cette structure.

    Avec ces informations en main, les chercheurs sont retournés sur la paillasse du laboratoire et ont confirmé expérimentalement que la structure de VP8 * B prédite par ALphaFold2 coïncidait effectivement avec la structure réelle de la protéine à l’aide de la cristallographie aux rayons X.

    Comment le rotavirus infecte les cellules

    Des recherches antérieures ont montré que les rotavirus A et C infectent les cellules en utilisant le domaine VP8 * pour se lier à des composants de sucre spécifiques sur les antigènes des groupes histo-sang, y compris les groupes sanguins A, B, AB et O, présents dans de nombreuses cellules du corps. Il a été proposé que la capacité de différents rotavirus à se lier à différents sucres sur les antigènes de l’histogroupe pourrait expliquer pourquoi certains de ces virus infectent spécifiquement les jeunes enfants tandis que d’autres affectent d’autres populations. Contrairement à VP8* A et VP8* C, la spécificité sucre de VP8* B n’avait pas été caractérisée jusqu’à présent.

    « Nous avons criblé VP8* B contre un éventail de sucres et avons constaté qu’il reconnaît la N-acétyllactosamine, un sucre commun dans de nombreuses cellules du corps, qui n’est pas reconnu par VP8* des rotavirus A et C », a déclaré Hu. « Une telle structure 3D qui est également capable de se lier au sucre n’a pas été décrite auparavant. »

    « Je suis ravi d’identifier une nouvelle structure de protéine 3D. J’anticipe également toutes les découvertes qui en découleront alors que nous étudions comment la nouvelle structure interagit avec les cellules pour les infecter et comment ce processus se compare à celui des rotavirus A et C « , a déclaré le co-auteur, le Dr Wilhelm Salmen, boursier postdoctoral au laboratoire Prasad.

    « Notre laboratoire collabore avec le laboratoire du Dr Prasad depuis de nombreuses années pour comprendre l’importance des virus se liant au sucre dans les infections gastro-intestinales », a déclaré la co-auteure, le Dr Mary Estes, présidente dotée de la Fondation Cullen et professeure émérite de virologie et de microbiologie à Baylor. Estes est également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. « Nous ne pouvons pas encore cultiver le virus du groupe B, mais notre laboratoire va maintenant essayer de cultiver ces virus adultes dans nos systèmes organoïdes humains, un modèle miniature de l’intestin humain qui peut nous aider à sonder le mécanisme d’entrée et de croissance du virus. peut conduire à de nouvelles thérapies qui sont encore nécessaires pour traiter les maladies diarrhéiques. »

    « Cette nouvelle approche pour déterminer la structure 3D d’une protéine représente une avancée significative pour le domaine de la biologie structurale », a déclaré Hu.

    « Je suis enthousiasmé par nos découvertes d’une nouvelle structure de protéine 3D d’un point de vue évolutif. Cela illustre comment les virus peuvent évoluer en incorporant des modules structurellement distincts avec des fonctionnalités similaires, mais la façon dont cette structure est apparue dans ce rotavirus du groupe B est assez intrigante,  » a déclaré Prasad, titulaire de la chaire Alvin Romansky en biochimie et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

    Les auteurs reconnaissent le soutien des subventions NIH AI36040, AI080656 et P30 DK56338, et de la Fondation Robert Welch (Q1279). Un soutien supplémentaire a été fourni par le programme de formation interdisciplinaire des scientifiques en pharmacologie (TIPS) du Gulf Coast Consortia (subvention no T32 GM120011), un contrat d’installation des utilisateurs du bureau des sciences du DOE (DE-AC02-05CH11231) et les National Institutes of Health, National Institute of Sciences médicales générales, subvention P30 GM124169-01.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par Collège de médecine Baylor. Original écrit par Ana María Rodríguez, Ph.D.. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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