Une nouvelle façon dont les lymphocytes T apprennent à distinguer un ami d’un ennemi

Pour remplir sa myriade de fonctions, le système immunitaire doit, avant tout, différencier le soi du non-soi – une capacité sélective remarquable qui lui permet de détecter et de désactiver les agents nocifs tout en épargnant les propres tissus du corps.

Si le système immunitaire ne parvient pas à faire cette distinction, il peut lancer par erreur un assaut contre l’organisme, provoquant des troubles auto-immuns.

Les chercheurs connaissent depuis un certain temps le principe général qui sous-tend cette capacité sélective, mais la façon exacte dont les cellules immunitaires apprennent à distinguer les amis des ennemis reste moins bien comprise.

Maintenant, une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Medical School identifie un nouveau mécanisme qui explique comment les troupes immunitaires les plus puissantes du corps – les lymphocytes T – apprennent à se distinguer du non-soi.

Les travaux, menés principalement chez la souris, ont été publiés en ligne le 16 juin dans Cellule et devrait paraître dans le numéro imprimé du 7 juillet.

La recherche montre que la glande du thymus – l’organe où les cellules T naissent et se forment – éduque les cellules immunitaires naissantes en les exposant à des protéines fabriquées par les cellules du thymus qui imitent divers tissus dans tout le corps. Plus précisément, la recherche démontre qu’en assumant des identités différentes, ces cellules spécialisées du thymus prévisualisent les auto-protéines des lymphocytes T en maturation qu’elles rencontreraient une fois qu’elles quitteraient leur thymus natif.

“Pensez-y comme si votre corps était recréé dans le thymus”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Diane Mathis, professeur d’immunologie à la Harvard Medical School. “Pour moi, ce fut une révélation de pouvoir voir de mes propres yeux des cellules ressemblant à des muscles dans le thymus ou plusieurs types très différents de cellules intestinales.”

Les résultats, a déclaré Mathis, mettent en lumière la façon dont le système immunitaire adaptatif acquiert sa capacité à discerner l’ami de l’ennemi. Des problèmes dans ce système de reconnaissance critique peuvent avoir de graves conséquences.

“Notre système immunitaire est super puissant. Il peut tuer n’importe quelle cellule de notre corps, il peut contrôler n’importe quel agent pathogène que nous rencontrons, mais ce pouvoir s’accompagne d’une grande responsabilité”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Daniel Michelson, étudiant en médecine/doctorat à la Harvard Medical School. et chercheur au laboratoire Mathis/Benoist. “Si ce pouvoir n’est pas contrôlé, il peut être mortel. Dans certaines maladies auto-immunes, il est mortel.”

L’école des lymphocytes T

Les cellules T, ainsi nommées parce qu’elles mûrissent et apprennent à faire leur travail dans le thymus avant d’être libérées dans l’organisme, sont les forces d’élite du système immunitaire chargées de multiples fonctions. Ils reconnaissent et éliminent les agents pathogènes et les cellules cancéreuses ; ils forment la mémoire à long terme des virus et bactéries rencontrés dans le passé ; ils régulent l’inflammation et atténuent l’immunité hyperactive.

Mais comment une cellule T nouveau-née qui n’a jamais quitté le thymus sait-elle quelles protéines sont propres au corps et quelle présence ennemie annonce ?

“Les cellules T sont éduquées dans le thymus, mais le thymus n’est pas un intestin, ce n’est pas un pancréas”, a déclaré Michelson. “Il n’y a aucune raison pour que ces lymphocytes T soient capables de reconnaître ces organes avant qu’ils ne quittent le thymus.”

Les chercheurs savaient que cette formation précoce avait lieu dans le thymus, mais les outils d’enseignement précis que la glande utilise leur ont échappé.

Une explication moléculaire pour une observation vieille de plusieurs siècles

Jusqu’au milieu des années 1900, le thymus a suscité peu d’intérêt scientifique car il était considéré comme vestigial, a déclaré Michelson. Mais dès le milieu des années 1800 – bien avant que les scientifiques ne sachent ce que fait le thymus ou qu’un système immunitaire adaptatif existait – les biologistes avaient déjà remarqué des cellules dans le thymus qui semblaient déplacées. En regardant dans leurs microscopes au fil des décennies, ils ont vu des cellules qui semblaient provenir de muscles, d’intestins et de peau. Pourtant, le thymus n’était rien de tout cela. Les observations n’avaient aucun sens.

La recherche récemment publiée revient sur une découverte très ancienne et la place dans un tout nouveau contexte moléculaire, a déclaré Michelson.

L’étude a montré que ces cellules enseignantes, surnommées cellules mimétiques pour leur capacité à imiter différents tissus, fonctionnent en cooptant divers facteurs de transcription – des protéines qui pilotent l’expression de gènes propres à des tissus spécifiques. Lorsqu’elles le font, les cellules mimétiques adoptent efficacement l’identité de tissus tels que la peau, les poumons, le foie ou l’intestin. Ils se présentent ensuite aux lymphocytes T immatures pour leur apprendre la tolérance à soi, ont montré les expériences de l’équipe.

Les travaux montrent que les cellules T en formation qui réagissent par erreur contre les auto-protéines reçoivent une commande d’autodestruction ou sont réorientées vers d’autres types de cellules T qui ne tuent pas mais empêchent plutôt d’autres cellules immunitaires d’attaquer.

“Le thymus dit : cette cellule est autoréactive, nous n’en voulons pas dans notre répertoire, débarrassons-nous-en”, a déclaré Michelson.

Rebondissement

Jusqu’à présent, on pensait que l’élimination des lymphocytes T autoréactifs était régulée en grande partie par une seule protéine appelée AIRE. Le laboratoire Mathis/Benoist a joué un rôle essentiel dans l’élucidation de la fonction d’AIRE. Des défauts de cette protéine peuvent entraîner un syndrome immunitaire grave caractérisé par le développement de plusieurs types de maladies auto-immunes.

Mathis et Michelson ont poursuivi leurs recherches actuelles en cherchant à cartographier les voies moléculaires impliquées dans la fonction AIRE. Au lieu de cela, ils ont trouvé de nombreuses cellules dans le thymus qui n’exprimaient pas la protéine AIRE mais étaient toujours capables d’adopter les identités de différents types de tissus. AIRE, ont réalisé les chercheurs, n’était qu’une partie de l’histoire.

Les chercheurs affirment que les cellules mimétiques nouvellement identifiées sont susceptibles de jouer un rôle dans diverses maladies auto-immunes associées aux types de tissus qu’elles imitent, une hypothèse qu’ils prévoient de poursuivre.

“Nous pensons que c’est une découverte passionnante qui peut ouvrir une toute nouvelle vision de la façon dont certains types de maladies auto-immunes apparaissent et, plus largement, des origines de l’auto-immunité”, a déclaré Mathis.

Les chercheurs ont déclaré que leurs prochaines étapes consistent à acquérir une compréhension encore plus approfondie des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’éducation des lymphocytes T, à étudier l’association entre les types de cellules mimétiques individuelles et la fonction et le dysfonctionnement des lymphocytes T, et à déterminer comment le mécanisme se déroule chez l’homme. thymus.

Les co-auteurs de l’étude comprenaient Koji Hase de l’Université Keio, Tsuneyasu Kaisho de l’Université médicale de Wakayama et Christophe Benoist du HMS.

Le travail a été financé par les subventions des National Institutes of Health R01AIo88204, Ro1DKo60027 et T32GM007753.