Le peptide est utilisé par les légumineuses pour contrôler les bactéries fixatrices d’azote ; il peut également offrir des pistes pour traiter les patients avec trop d’hème dans le sang

Pour établir cette symbiose, certaines plantes légumineuses produisent des centaines de peptides qui aident les bactéries à vivre dans des structures appelées nodules dans leurs racines. Une nouvelle étude du MIT révèle que l’un de ces peptides a une fonction inattendue : il absorbe tout l’hème disponible, une molécule contenant du fer. Cela envoie les bactéries dans un mode de famine de fer qui accélère leur production d’ammoniac, la forme d’azote utilisable pour les plantes.

“Il s’agit du premier des 700 peptides de ce système pour lequel un mécanisme moléculaire vraiment détaillé a été élaboré”, déclare Graham Walker, professeur de recherche en biologie de l’American Cancer Society au MIT, professeur à l’Institut médical Howard Hughes et directeur auteur de l’étude.

Selon les chercheurs, ce peptide séquestrant l’hème pourrait avoir des utilisations bénéfiques dans le traitement de diverses maladies humaines. L’élimination de l’hème libre du sang pourrait aider à traiter les maladies causées par des bactéries ou des parasites qui ont besoin d’hème pour survivre, comme P.gingivalis (maladie parodontale) ou la toxoplasmose, ou des maladies telles que la drépanocytose ou la septicémie qui libèrent trop d’hème dans la circulation sanguine.

“Cette étude démontre que la recherche fondamentale sur les interactions plantes-microbes a également le potentiel d’être traduite en applications thérapeutiques”, déclare Siva Sankari, chercheur au MIT et auteur principal de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans Microbiologie naturelle.

Parmi les autres auteurs de l’article figurent Vignesh Babu, chercheur au MIT ; Kevin Bian et Mary Andorfer, tous deux post-doctorants au MIT ; Areej Alhhazmi, ancienne boursière KACST-MIT Ibn Khaldun pour les femmes saoudiennes ; Kwan Yoon et Dante Avalos, étudiants diplômés du MIT ; Tyler Smith, un instructeur du MIT en biologie ; Catherine Drennan, professeure de chimie et de biologie au MIT et chercheuse au Howard Hughes Medical Institute ; Michael Yaffe, professeur de sciences David H. Koch et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT; et Sebastian Lourido, professeur de biologie en développement de carrière de la famille Latham au MIT et membre du Whitehead Institute for Biomedical Research.

Contrôle du fer

Depuis près de 40 ans, le laboratoire de Walker étudie la symbiose entre les légumineuses et les rhizobiums, un type de bactérie fixatrice d’azote. Ces bactéries convertissent l’azote gazeux en ammoniac, une étape critique du cycle de l’azote terrestre qui rend l’élément disponible pour les plantes (et les animaux qui mangent les plantes).

La plupart des travaux de Walker se sont concentrés sur une plante ressemblant à un trèfle appelée Medicago truncatula. Les bactéries fixatrices d’azote provoquent la formation de nodules sur les racines de ces plantes et finissent par se retrouver à l’intérieur des cellules végétales, où elles se transforment en leur forme symbiotique appelée bactéroïdes.

Il y a quelques années, des biologistes végétaux ont découvert que Medicago truncatula produit environ 700 peptides qui contribuent à la formation de ces bactéroïdes. Ces peptides sont générés par vagues qui aident les bactéries à passer de la vie libre à l’intégration dans les cellules végétales où elles agissent comme des machines fixatrices d’azote.

Walker et ses étudiants ont choisi l’un de ces peptides, connu sous le nom de NCR247, pour creuser plus profondément. Les premières études ont révélé que lorsque des bactéries fixatrices d’azote étaient exposées à ce peptide, 15 % de leurs gènes étaient affectés. De nombreux gènes devenus plus actifs étaient impliqués dans l’importation du fer.

Les chercheurs ont ensuite découvert que lorsqu’ils fusionnaient NCR247 à une protéine plus grande, la protéine hybride était de couleur rougeâtre inattendue. Cette observation fortuite a conduit à la découverte que NCR247 se lie à l’hème, une molécule organique en forme d’anneau contenant du fer qui est un composant important de l’hémoglobine, la protéine que les globules rouges utilisent pour transporter l’oxygène.

D’autres études ont révélé que lorsque NCR247 est libéré dans les cellules bactériennes, il séquestre la majeure partie de l’hème dans la cellule, envoyant les cellules dans un mode de famine en fer qui les incite à commencer à importer plus de fer de l’environnement externe.

“Habituellement, les bactéries ajustent leur métabolisme du fer et n’absorbent pas plus de fer lorsqu’il y en a déjà assez”, explique Sankari. “Ce qui est cool avec ce peptide, c’est qu’il annule ce mécanisme et régule indirectement la teneur en fer des bactéries.”

La nitrogénase, la principale enzyme utilisée par les bactéries pour fixer l’azote, nécessite 24 à 32 atomes de fer par molécule d’enzyme, de sorte que l’afflux de fer supplémentaire aide probablement ces enzymes à devenir plus actives, selon les chercheurs. Cet afflux est programmé pour coïncider avec la fixation de l’azote, ont-ils découvert.

“Ces peptides sont produits en vague dans les nodules, et la production de ce peptide particulier est plus élevée lorsque les bactéries se préparent à fixer l’azote. Si ce peptide était sécrété tout au long du processus, alors la cellule aurait trop de fer tout le temps.” temps, ce qui est mauvais pour la cellule », dit Sankari.

Sans le peptide NCR247, Medicago truncatula et le rhizobium ne peut pas former une symbiose efficace pour fixer l’azote, ont montré les chercheurs.

“Plusieurs directions possibles”

Le peptide que les chercheurs ont étudié dans ce travail peut avoir des utilisations thérapeutiques potentielles. Lorsque l’hème est incorporé à l’hémoglobine, il remplit une fonction essentielle dans le corps, mais lorsqu’il est libéré dans la circulation sanguine, il peut tuer les cellules et favoriser l’inflammation. L’hème libre peut s’accumuler dans le sang stocké, donc avoir un moyen de filtrer l’hème avant que le sang ne soit transfusé à un patient pourrait être potentiellement utile.

Diverses maladies humaines entraînent la circulation d’hème libre dans le sang, notamment l’anémie falciforme, la septicémie et le paludisme. De plus, certains parasites et bactéries infectieux dépendent de l’hème pour leur survie mais ne peuvent pas le produire, ils le récupèrent donc de leur environnement. Traiter ces infections avec une protéine qui absorbe tout l’hème disponible pourrait aider à empêcher les cellules parasitaires ou bactériennes de se développer et de se reproduire.

Dans cette étude, Lourido et les membres de son laboratoire ont montré que le traitement du parasite Toxoplasma gondii avec NCR427 a empêché le parasite de former des plaques sur les cellules humaines.

Les chercheurs poursuivent actuellement des collaborations avec d’autres laboratoires du MIT pour explorer certaines de ces applications potentielles, grâce au financement d’une bourse de recherche du professeur Amar G. Bose.

“Il existe de nombreuses directions possibles, mais elles en sont toutes à un stade très précoce”, déclare Walker. “Le nombre d’applications cliniques potentielles est très large. Vous pouvez placer plus d’un pari dans ce jeu, ce qui est intrigant.”

Actuellement, la protéine humaine hémopexine, qui se lie également à l’hème, est à l’étude comme traitement possible de l’anémie falciforme. Le peptide NCR247 pourrait fournir une alternative plus facile à déployer, selon les chercheurs, car il est beaucoup plus petit et pourrait être plus facile à fabriquer et à administrer dans le corps.

La recherche a été financée en partie par le MIT Center for Environmental Health Sciences, la National Science Foundation et les National Institutes of Health.