Des mini-cochons clonés porteurs d’un gène défectueux ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement de la maladie d’Alzheimer


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  • Depuis des décennies, des chercheurs du monde entier travaillent dur pour comprendre la maladie d’Alzheimer. Aujourd’hui, une collaboration entre le Département de biomédecine et le Département de médecine clinique de l’Université d’Aarhus a abouti à un troupeau de miniporcs qui pourrait conduire à une avancée majeure dans la recherche et le traitement de la maladie d’Alzheimer.

    Les porcs clonés sont nés avec une mutation du gène SORL1, ce qui est intéressant car les mutations se retrouvent dans jusqu’à 2 à 3 % de tous les cas d’Alzheimer précoce chez l’être humain.

    En raison de la mutation génétique, les porcs développent des signes d’Alzheimer à un jeune âge. Cela donne aux chercheurs l’occasion de suivre les premiers signes de la maladie, car les porcs montrent des changements dans les mêmes biomarqueurs qui sont utilisés pour établir le diagnostic chez l’homme.

    « En suivant les changements au fil du temps chez les porcs, nous pouvons mieux comprendre les premiers changements dans les cellules. Plus tard, ces changements conduisent aux altérations irréversibles du cerveau qui sont à l’origine de la démence. Mais maintenant, nous pouvons suivre les porcs avant de ils perdent la mémoire, modifient leur comportement, etc., ce qui permettra de tester de nouveaux médicaments utilisables à un stade précoce pour prévenir la maladie d’Alzheimer associée à SORL1 », explique le professeur agrégé Olav Michael Andersen, qui en est le premier auteur. de l’étude, qui vient d’être publiée dans la revue scientifique La cellule rapporte la médecine.

    « Les porcs ressemblent aux êtres humains à bien des égards, c’est pourquoi cela augmente les possibilités de produire des médicaments qui fonctionneront pour lutter contre la maladie d’Alzheimer. Il est important d’avoir un modèle animal exploitable pour combler le fossé entre la recherche et le développement de médicaments », explique-t-il.

    Porcs clonés à partir de cellules de peau

    Depuis les années 1990, les chercheurs connaissent trois gènes qui, s’ils mutent, peuvent directement causer la maladie d’Alzheimer.

    Grâce à des recherches intenses au cours des 20 dernières années, il a maintenant été définitivement établi qu’une mutation dans un quatrième gène, à savoir SORL1, peut également causer directement le trouble démentiel répandu. Si ce gène est défectueux, la personne porteuse du défaut génétique développera la maladie d’Alzheimer.

    « Nous avons créé un modèle animal pour la maladie d’Alzheimer chez les miniporcs en modifiant l’un des quatre gènes actuellement connus pour être directement responsables de la maladie. Les porcs peuvent être utilisés dans l’industrie pharmaceutique pour développer de nouveaux médicaments – et en même temps , cela peut offrir aux chercheurs de meilleures possibilités de comprendre les premiers changements dans le cerveau des personnes qui développeront plus tard la maladie d’Alzheimer », explique Olav Michael Andersen.

    Les chercheurs ont également précédemment développé des modèles porcins pour la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies au moyen du clonage. Cela se fait en retirant le matériel héréditaire d’un ovule non fécondé prélevé sur un porc, après quoi la cellule est fusionnée avec une cellule cutanée d’un autre porc.

    Dans cette étude, les chercheurs avaient précédemment utilisé l’édition de gènes basée sur CRISPR-Cas9 pour détruire le gène SORL1 dans une cellule cutanée prélevée sur un miniporc de la race Göttingen.

    Le résultat est un embryon reconstruit, c’est-à-dire un ovule cloné, qui se développe en un nouvel individu avec les mêmes caractéristiques génétiques que la cellule cutanée génétiquement modifiée. Cela signifie que les miniporcs clonés naissent avec un gène SORL1 endommagé.

    « Les porcs ressemblent aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui présentent les défauts du gène SORL1 – contrairement aux modèles porcins précédents pour la maladie d’Alzheimer, qui ont eu un ou plusieurs gènes humains mutés insérés dans l’espoir d’accélérer la maladie », explique la professeure agrégée Charlotte Brandt Sørensen, qui a été responsable du développement des porcs clonés génétiquement modifiés.

    La mutation étant héréditaire, les chercheurs peuvent désormais élever des porcs qui présentent les premiers signes de la maladie d’Alzheimer avant l’âge de trois ans.

    Peut tester des médicaments avant que la maladie n’éclate

    L’étude a des perspectives majeures, explique le professeur agrégé Olav Michael Andersen.

    « Nous savons par la génétique humaine que lorsque le gène SORL1 est détruit, nous développons la maladie d’Alzheimer. Nous avons montré que si nous détruisons ce gène chez le porc, se produisent précisément les premiers changements dans les cellules cérébrales des animaux que nous avions osé espérer. Cela permet de trouver des biomarqueurs qui reflètent la phase initiale préclinique de la maladie », dit-il.

    La société danoise Ellegaard Göttingen Minipigs détient les droits sur la variété porcine et les élève.

    « Le mieux serait de développer de nouveaux médicaments sur la base de ce modèle porcin, et nous sommes déjà bien avancés dans les préparations. Le groupe de patients porteurs de mutations de SORL1 est bien plus important que le groupe de patients qui ont des erreurs dans le trois autres gènes connus », explique Olav Michael Andersen.

    Faits : maladie d’Alzheimer et génétique

    • Des facteurs héréditaires et environnementaux peuvent être à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Si une personne est génétiquement prédisposée, cela entre en interaction complexe avec d’autres facteurs de risque tels que le mode de vie (par exemple le tabagisme et l’obésité) et les influences environnementales.
    • Environ 3 % seulement de toutes les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ont développé la maladie comme conséquence directe d’une mutation dans un gène connu. Les gènes responsables connus de la maladie d’Alzheimer sont : APP, PSEN1, PSEN2 – et le plus récemment établi : SORL1.
    • Le gène SORL1 a été identifié à l’Université d’Aarhus en 1996. Il a été établi comme étant une cause de la maladie d’Alzheimer par le Dr Philip Scheltens dans un article du Lancet en 2021.
    • L’étude avec les miniporcs clonés est l’une des raisons pour lesquelles le professeur agrégé Olav Michael Andersen a reçu fin septembre 2022 le prix de recherche fondamentale de la Fondation pour la recherche Alzheimer.
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