Un régulateur clé de la croissance cellulaire décrypté —

De la levure à l’homme, la protéine mTOR (cible mammifère de la rapamycine) est le contrôleur central de la croissance cellulaire. Cette protéine répond à divers signaux de l’environnement cellulaire, tels que les nutriments et les hormones, et régule de nombreuses fonctions cellulaires fondamentales, telles que la synthèse des protéines et des lipides, la production d’énergie par les mitochondries et l’organisation de la structure cellulaire. Les perturbations de l’activité de mTOR sont à l’origine de plusieurs maladies, dont le diabète, l’obésité, l’épilepsie et divers types de cancer.

Deux fonctions opposées dans un même complexe

Le laboratoire de Robbie Loewith, professeur au Département de biologie moléculaire et cellulaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE et directeur du Pôle national de recherche en biologie chimique, s’intéresse à la régulation de mTOR, et en particulier au complexe SEA , qui est le capteur direct des nutriments et qui contrôle l’activité de mTOR. Le complexe SEA est composé de huit protéines. Une partie du complexe SEA (SEACIT) est impliquée dans l’inhibition de l’activité mTOR, tandis que l’autre partie (SEACAT) est impliquée dans son activation.

En l’absence de nutriments, la protéine mTOR est bloquée par le sous-complexe SEACIT et la croissance cellulaire est ainsi empêchée. En revanche, en présence de nutriments, le sous-complexe SEACAT inhiberait le sous-complexe SEACIT, qui ne peut plus bloquer la protéine mTOR. Le contrôleur central peut alors exercer son rôle d’activateur de la croissance cellulaire, par exemple en stimulant la production de protéines et de lipides. La manière dont SEACAT réglemente SEACIT n’est toujours pas comprise.

Déterminer la structure pour comprendre la fonction

Pour déterminer les interactions entre les protéines du complexe SEA, et ainsi mieux comprendre leur fonctionnement, les chercheurs se sont attachés à déterminer la structure de ce complexe. Après avoir séparé biochimiquement le complexe SEA de tous les autres composants de la cellule, les scientifiques ont utilisé les technologies du Centre d’imagerie Dubochet de l’UNIGE, de l’UNIL et de l’EPFL pour obtenir sa structure moléculaire par cryo-microscopie électronique (cryo-EM).

”En congelant les échantillons très rapidement à -180°C, la cryo-EM permet d’obtenir la structure des protéines dans leur état originel, c’est-à-dire dans leur forme tridimensionnelle fonctionnelle”, explique Lucas Tafur, chercheur au Département de biologie moléculaire et cellulaire et premier auteur de l’étude.

SEACAT est nécessaire mais pas suffisant

Les activités biochimiques des différents composants du complexe ont ensuite été testées en laboratoire. Bien que le sous-complexe SEACAT soit sous une forme active (comme en présence de nutriments), les chercheurs ont observé que le sous-complexe SEACIT est toujours actif et capable de bloquer mTOR. ”Ce résultat est très inattendu puisque SEACAT a longtemps été décrit comme l’inhibiteur direct de SEACIT. Nous nous attendions donc à ce que SEACIT soit inactif en présence de SEACAT actif. Nos résultats montrent que SEACAT agit davantage comme un échafaudage pour le recrutement d’autres protéines régulatrices et que sa présence est donc nécessaire mais pas suffisante pour l’inhibition de SEACIT”, explique Robbie Loewith, le dernier auteur de l’étude.

L’obtention de la structure du complexe SEA a permis de mettre en évidence les chaînons manquants dans la cascade réglementaire mTOR. ”Bien sûr, nous devons maintenant identifier les partenaires encore inconnus qui s’associent à ce complexe. Ces nouveaux facteurs pourraient s’avérer être des cibles thérapeutiques pour les tumeurs où l’activité de mTOR est exacerbée », conclut Lucas Tafur.

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Matériaux fourni par Université de Genève. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.