Le gardien de l'(épi-)génome —


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  • Le gène codant pour la protéine p53 est probablement le facteur le plus important dans la protection des cellules humaines contre le cancer causé par des agents endommageant l’ADN. La protéine permet aux cellules de réparer les dommages causés à leur ADN et empêche ainsi le développement de cancers, c’est pourquoi elle a été surnommée « la gardienne du génome ». Une inactivation de p53 peut être retrouvée dans environ une tumeur sur deux. Les cellules dépourvues de la fonction p53 deviennent génomiquement instables, ce qui implique qu’elles sont susceptibles d’acquérir des mutations dans leur ADN, aidant les tumeurs à se développer de manière incontrôlée, à former des métastases et à résister à la thérapie. Par conséquent, la cellule cancéreuse devient plus agressive.

    Mais même en l’absence d’agents endommageant l’ADN, il est extrêmement difficile pour les cellules de maintenir leur stabilité génomique (ADN). Les chercheurs ont soupçonné que la fonction protectrice de p53 couvre également les cellules saines. Le mécanisme par lequel la protéine acquerrait de telles capacités reste cependant incertain. Une équipe de recherche dirigée par Ivano Amelio, professeur de toxicologie des systèmes à l’Université de Constance, et impliquant son collègue de Constance Marcel Leist, professeur de toxicologie in vitro et de biomédecine, a maintenant jeté un nouvel éclairage sur ce mystère.

    La division cellulaire est un processus vulnérable

    Les cellules – et l’intégrité de leur ADN – sont particulièrement menacées lorsqu’elles se divisent, car elles dupliquent leur ADN au cours du processus. « Comme dans tout autre processus de réplication, comme la photocopie d’un document ou la copie d’un fichier numérique, il est désastreux que le modèle bouge ou soit modifié pendant la copie. Pour cette raison, les gènes ne peuvent pas être transcrits – c’est-à-dire utilisés comme modèles. pour les protéines – pendant que l’ADN est copié », explique Amelio. S’ils sont malgré tout transcrits, de graves perturbations se produisent, ce qui peut entraîner des mutations favorisant le cancer. Les résultats d’Amelio et de son équipe, qui apparaissent maintenant en couverture de Cell Reports, montrent que l’inactivation de p53 favorise de tels dommages liés à la copie. Ils ont découvert que p53 agit normalement en modifiant le métabolisme cellulaire d’une manière qui empêche l’activation des régions du génome qui devraient rester inactives.

    Les scientifiques ont minutieusement disséqué le mécanisme sous-jacent jusque dans les moindres détails. Ils se sont servis de la connaissance que certaines parties du génome, appelées hétérochromatine, sont très denses pour empêcher la transcription des gènes dans ces régions. Pour cette raison, ces régions sont dites « silencieuses », et elles sont contrôlées par ce qu’on appelle des mécanismes épigénétiques, c’est-à-dire des processus qui n’affectent pas les gènes en tant que tels, mais leur conditionnement global et leur accessibilité dans le génome. L’une des découvertes les plus intéressantes de l’étude récente était qu’en l’absence de p53, ces régions habituellement inaccessibles ou « silencieuses » de notre ADN étaient transcrites, entraînant des conséquences catastrophiques.

    Diaphonie entre le métabolisme piloté par p53 et l’intégrité épigénétique

    « Normalement, la transcription de ces zones du génome doit être étroitement contrôlée, et p53 est la clé pour garder leurs informations verrouillées en contrôlant le métabolisme d’une manière qui rend l’hétérochromatine inaccessible », explique Amelio. Lorsque p53 est absent, comme dans les tumeurs inactivées par p53, la cellule perd son homéostasie métabolique et l’information cachée dans l’hétérochromatine devient accessible de manière aberrante et est transcrite. Cela cause tellement de dommages qu’il entraînera les cellules dans un état d’instabilité génomique qui favorise et aggrave la progression du cancer. « En démêlant ce mécanisme, nous avons pu démontrer qu’il existe un lien entre le métabolisme, l’intégrité épigénétique et la stabilité génomique. De plus, nous avons apporté la preuve que p53 représente l’interrupteur contrôlant l’état marche/arrêt de ce système de protection dans la réponse au stress environnemental. « , Amelio résume la découverte.

    La question de savoir comment les tumeurs inactivées par p53 développent une instabilité génomique préoccupe la communauté scientifique depuis un certain temps. « Maintenant, nous avons la certitude que, dans ces tumeurs, il existe un problème au niveau métabolique qui se reflète dans l’intégrité de l’épigénome. Par conséquent, p53 devrait en fait être appelé gardien de l'(épi-)génome. Cette idée essentielle peut orienter recherche pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles pour les formes très fréquentes de cancers porteurs de l’inactivation de p53 », conclut Amelio.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par Université de Constance. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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