HUSHing éléments de type répétitif contribue au développement et au fonctionnement normaux du cerveau


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  • Le complexe de silençage génique HUSH pourrait être impliqué dans des troubles complexes affectant le cerveau et les neurones. Cependant, son mécanisme d’action reste incertain. Des chercheurs de l’Institut de biotechnologie moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences (IMBA) découvrent désormais les cibles in vivo et les fonctions physiologiques d’un composant du complexe de silençage génique HUSH et de l’une de ses protéines associées. Les travaux, menés dans des modèles de souris de laboratoire et des organoïdes du cerveau humain, relient le complexe HUSH au développement normal du cerveau, à l’individualité et à la connectivité neuronales, ainsi qu’au comportement de la souris. Les conclusions sont publiées dans Avancées scientifiques.

    Le complexe HUSH (Human Silencing Hub) a récemment été identifié comme étant d’une importance clé pour faire taire les éléments génétiques répétitifs, y compris les transposons chez les mammifères. Le complexe HUSH contient MPP8, une protéine qui lie la marque de modification d’histone H3K9me3. De plus, HUSH est connu pour recruter d’autres protéines, notamment la protéine à doigt de zinc MORC2. Chez l’homme, les mutations affectant MORC2 sont associées à une neuropathie axonale, un type de lésion nerveuse, et à des troubles neurodéveloppementaux. Cependant, on sait peu de choses sur les fonctions physiologiques de MPP8 et MORC2 ou sur la manière dont elles pourraient affecter la santé du cerveau. Des chercheurs menés par Astrid Hagelkruys, Senior Research Associate dans le groupe Penninger à l’IMBA, se sont donc attelés à étudier les cibles et les fonctions de ces deux protéines in vivo dans des modèles murins de laboratoire et dans des organoïdes cérébraux humains.

    Développement et comportement altérés du cerveau

    L’équipe a utilisé une approche in vivo complète comprenant des expériences comportementales, motrices, développementales, génétiques et transcriptomiques. Ils ont découvert que MPP8 et MORC2A (l’orthologue murin de MORC2 humain) étaient fortement exprimés dans le cerveau, où ils se trouvent exclusivement dans les neurones. « Nous avons démontré que MPP8 et MORC2A jouent un rôle dans le développement normal du cerveau, la spécification de l’identité neuronale et de la connectivité des neurones, ainsi que le comportement de la souris », explique Astrid Hagelkruys, chef de file du projet et co-auteur correspondant de l’étude.

    De plus, la suppression de MPP8 ou de MORC2A dans le système nerveux des modèles de souris a augmenté la taille du cerveau et modifié l’architecture cérébrale sans changements majeurs dans l’expression des éléments transposables. Ces délétions ont affecté les fonctions motrices et le comportement des souris. « Par conséquent, de manière surprenante chez un animal vivant, nous avons montré que MPP8 et MORC2A agissent au-delà de la régulation des éléments transposables », explique Hagelkruys.

    Mécanisme moléculaire rappelant le silençage génique

    Jusqu’à présent, le complexe HUSH a été impliqué dans la régulation des transposons. « Nous avons montré que MPP8 et MORC2A supprimaient les clusters de gènes de protocadhérine de manière dépendante de H3K9me3. Au niveau protéique, ces clusters de gènes de protocadhérine forment des protéines de surface neuronales qui assurent le contact avec d’autres neurones. Bien que les protocadhérines ne soient pas des éléments transposables, certaines sont exprimées dans le système nerveux central sous la forme de grappes de gènes « de type répétitif », explique Hagelkruys. Dans les modèles de souris, MPP8 et MORC2A ont spécifiquement réduit au silence le cluster de protocadhérine sur le chromosome 18 de la souris. La suppression de MPP8 et de MORC2A a conduit à la formation de davantage de synapses dans les neurones, ce qui peut coïncider avec une altération de l’individualité neuronale. En d’autres termes, la capacité des neurones à distinguer le « soi » du « non-soi ». En exprimant différentes combinaisons de protocadhérines en cluster, les neurones acquièrent une forme de « code-barres » qui leur permet de contrôler la formation de connexions synaptiques avec d’autres neurones. Par conséquent, en ciblant les protocadhérines en cluster, MPP8 et MORC2A peuvent garantir que les neurones acquièrent le bon « code-barres » et ne forment des synapses qu’avec les bons homologues.

    De plus, l’équipe a examiné les effets de la déficience en MPP8 et MORC2 dans les organoïdes du cerveau humain. En utilisant ce modèle de cerveau humain dérivé de cellules souches, les scientifiques ont observé des résultats concordants : l’absence de MPP8 ou de MORC2 a entraîné une augmentation du nombre de protocadhérines en cluster exprimées dans les neurones organoïdes au niveau de la cellule unique. Cela indique que l’absence des deux protéines a également perturbé l’identité neuronale dans les organoïdes du cerveau humain.

    L’épigénétique des maladies du cerveau et du système nerveux

    Avec les travaux en cours, les chercheurs ont découvert un rôle central du complexe HUSH dans la régulation épigénétique de l’expression de la protocadhérine dans le système nerveux. Ces résultats établissent un lien entre l’effet mécaniste de la suppression des éléments génétiques répétitifs et la physiologie et le comportement du cerveau de la souris. Les résultats de l’équipe sur les organoïdes cérébraux montrent également que des effets similaires peuvent être trouvés chez l’homme. « L’intérêt de ces découvertes sur la fonction essentielle du complexe HUSH dans le cerveau réside dans l’implication des protocadhérines dans la fidélité neuronale et l’évolution cérébrale. Cependant, la façon dont cela est régulé est restée largement inconnue. La dérégulation des protocadhérines en cluster a été associée à divers maladies neurologiques et neurodéveloppementales, mais aussi de multiples troubles mentaux chez l’homme. Ainsi, nos découvertes pourraient nous aider à mieux comprendre les mécanismes de régulation épigénétique régissant ces maladies et fournir une nouvelle façon d’étudier l’évolution du cerveau », conclut Josef Penninger, chef de groupe à l’IMBA.

    Josef Penninger était le directeur fondateur de l’IMBA et est actuellement directeur de l’Institut des sciences de la vie de l’Université de la Colombie-Britannique (UBC), Vancouver, Canada.

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