Les scientifiques dévoilent le secret de la nature sur la liaison super sélective


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  • Des chercheurs de l’EPFL ont découvert que ce n’est pas seulement la densité moléculaire, mais aussi la rigidité du motif et de la structure, qui contrôlent les interactions de liaison super-sélectives entre les nanomatériaux et les surfaces des protéines. Cette percée pourrait aider à optimiser les approches existantes de prévention des virus et de détection du cancer.

    Une grande partie de la biologie se résume au processus biophysique de liaison : établir une connexion solide entre un ou plusieurs groupes d’atomes – appelés ligands – à leur molécule réceptrice correspondante sur une surface. Un événement de liaison est le premier processus fondamental qui permet à un virus d’infecter un hôte, ou à une chimiothérapie de lutter contre le cancer. Mais les interactions de liaison – du moins, notre compréhension de celles-ci – ont un « problème de boucle d’or »: trop peu de ligands sur une molécule l’empêchent de se lier de manière stable à la bonne cible, tandis qu’un trop grand nombre peut entraîner des effets secondaires indésirables. .

    « Lorsque la liaison est déclenchée par un seuil de densité de récepteurs cibles, nous appelons cette liaison « super-sélective », qui est essentielle pour prévenir les interactions aléatoires susceptibles de déréguler la fonction biologique », explique Maartje Bastings, responsable du Laboratoire des biomatériaux programmables (PBL). à l’école d’ingénieurs. « Étant donné que la nature ne complique généralement pas les choses, nous voulions connaître le nombre minimum d’interactions de liaison qui permettraient encore à une liaison super sélective de se produire. Nous voulions également savoir si le modèle dans lequel les molécules de ligand sont disposées fait une différence. en sélectivité. Il s’avère que c’est le cas ! »

    Bastings et quatre de ses doctorants ont récemment publié une étude dans le Journal de l’American Chemical Society qui identifie le nombre de ligands optimal pour la liaison super-sélective : six. Mais ils ont également découvert, à leur grande joie, que la disposition de ces ligands – en ligne, en cercle ou en triangle, par exemple – avait également un impact significatif sur l’efficacité de la liaison. Ils ont surnommé le phénomène « reconnaissance de formes multivalentes » ou MPR.

    « La MPR ouvre un tout nouvel ensemble d’hypothèses sur la façon dont la communication moléculaire dans les processus biologiques et immunologiques pourrait fonctionner. Par exemple, le virus SARS-CoV-2 a un modèle de protéines de pointe qu’il utilise pour se lier aux surfaces cellulaires, et ces modèles pourrait être vraiment critique en matière de sélectivité. »

    Des coronavirus au cancer

    Parce que sa structure en double hélice est si précise et bien comprise, l’ADN est la molécule modèle parfaite pour la recherche du PBL. Pour cette étude, l’équipe a conçu un disque rigide entièrement constitué d’ADN, où la position et le nombre de toutes les molécules de ligand pourraient être contrôlés avec précision. Après avoir conçu une série d’architectures ligand-récepteur pour explorer comment la densité, la géométrie et le nano-espacement influençaient la super-sélectivité de liaison, l’équipe s’est rendu compte que la rigidité était un facteur clé. « Plus c’est flexible, moins c’est précis », résume Bastings.

    « Notre objectif était de définir des principes de conception de la manière la plus minimaliste possible, afin que chaque molécule de ligand participe à l’interaction de liaison. Ce que nous avons maintenant est une très belle boîte à outils pour exploiter davantage les interactions de liaison super sélectives dans les systèmes biologiques.

    Les applications d’une telle « boîte à outils » sont de grande envergure, mais Bastings voit trois utilisations immédiatement valables. « Qu’on le veuille ou non », dit-elle, « le virus SARS-CoV-2 est actuellement une première pensée en matière d’applications virologiques. Avec les informations de notre étude, on pourrait imaginer développer une particule super-sélective avec des motifs de ligand conçus se lier au virus pour prévenir l’infection, ou pour bloquer un site cellulaire afin que le virus ne puisse pas l’infecter. »

    Les diagnostics et les thérapeutiques telles que la chimiothérapie pourraient également bénéficier de la super-sélectivité, ce qui pourrait permettre une liaison plus fiable avec les cellules cancéreuses, pour lesquelles certaines molécules réceptrices sont connues pour avoir une densité plus élevée. Dans ce cas, les cellules saines resteraient non détectées, réduisant considérablement les effets secondaires.

    Enfin, une telle ingénierie de la sélectivité pourrait offrir des informations clés sur les interactions complexes au sein du système immunitaire. « Parce que nous pouvons maintenant jouer précisément avec les schémas de ce qui se passe au niveau des sites de liaison, nous pouvons, en un sens, potentiellement » communiquer « avec le système immunitaire », explique Bastings.

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