Un composé inverse l’inflammation intestinale chez la souris

“Le médicament FexD développé par Salk offre une nouvelle façon de rétablir l’équilibre du système digestif et de traiter les maladies inflammatoires qui sont actuellement très difficiles à gérer”, déclare l’auteur principal et professeur de Salk, Ronald Evans, directeur du laboratoire d’expression génétique de Salk et de March of Dimes. Chaire de biologie moléculaire et du développement.

La maladie intestinale inflammatoire (MICI), qui comprend à la fois la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, est caractérisée par un excès de cellules immunitaires et de molécules de signalisation inflammatoires appelées cytokines dans l’intestin. Les traitements existants, qui agissent principalement en supprimant l’ensemble du système immunitaire ou en ciblant des cytokines individuelles, ne sont efficaces que pour certains patients et entraînent une foule d’effets secondaires.

Pendant plus de deux décennies, le laboratoire d’Evans a étudié le récepteur Farnesoid X (FXR), une protéine régulatrice principale qui détecte les acides biliaires délivrés au système digestif pour aider à digérer les aliments et à absorber les nutriments. Lorsque FXR détecte un changement dans les acides biliaires au début d’un repas, il prépare le corps à un afflux de nourriture en activant et désactivant des dizaines de programmes cellulaires liés à la digestion, à la glycémie et au métabolisme des graisses.

En 2015, Evans et ses collègues ont développé une pilule appelée fexaramine qui active FXR dans l’intestin. La pilule, ont-ils initialement montré, peut arrêter la prise de poids et contrôler la glycémie chez la souris. En 2019, ils ont montré que FexD – une version mise à jour de la fexaramine – empêchait également les modifications associées au cancer des cellules souches de l’intestin. Leurs travaux ont suggéré que FXR jouait également un rôle dans la régulation de l’inflammation.

“Chaque fois que vous mangez, vous provoquez de petites quantités d’inflammation dans votre intestin lorsque vos cellules intestinales rencontrent de nouvelles molécules. FXR s’assure que l’inflammation reste sous contrôle pendant l’alimentation normale”, déclare le scientifique principal Michael Downes, co-auteur correspondant du nouveau papier.

Dans le nouveau travail, le groupe d’Evans a découvert que l’activation de FXR peut être utilisée pour soulager les symptômes des maladies inflammatoires. Lorsque les chercheurs ont administré à des souris atteintes d’IBD une dose quotidienne de FexD par voie orale, avant ou après le début de l’inflammation intestinale, le médicament a empêché ou traité l’inflammation. En activant FXR, FexD a réduit l’infiltration d’une classe de cellules immunitaires hautement inflammatoires appelées cellules lymphoïdes innées. À leur tour, les niveaux de cytokines déjà impliquées dans les MII ont diminué à des niveaux normalement observés chez des souris saines.

“Lorsque nous activons FXR, nous rétablissons les voies de signalisation appropriées dans l’intestin, ramenant les choses à un niveau homéostatique”, déclare Annette Atkins, chercheuse scientifique principale, co-auteur de l’étude.

Étant donné que FXR agit plus comme un bouton de réinitialisation que comme un interrupteur pour le système immunitaire, les cytokines ne sont pas complètement bloquées par FexD. Cela signifie que le système immunitaire continue de fonctionner normalement après une dose de FexD. Le composé doit encore être optimisé pour une utilisation chez l’homme et testé dans des essais cliniques, mais les chercheurs affirment que leurs découvertes fournissent des informations importantes sur les liens complexes entre la santé intestinale et l’inflammation et pourraient éventuellement conduire à une thérapie contre les MII.

“Chez les personnes atteintes de MII, notre stratégie pourrait potentiellement être très efficace pour prévenir les poussées et comme médicament d’entretien à long terme”, déclare le premier auteur Ting Fu, auparavant boursier postdoctoral à Salk et maintenant professeur adjoint à l’Université du Wisconsin. -Madison.

Les autres auteurs de l’article incluent Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Ruth T. Yu et Ye Zheng de Salk ; et Sally Coulter et Christopher Liddle de l’Université de Sydney.

Le travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health (DK057978, HL105278 et HL088093), le National Cancer Institute (CA014195), le National Health and Medical Research Council of Australia (subvention 1087297) le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust (2017PG-MED001), un prix d’investigation SWCRF, une bourse de la Hewitt Medical Foundation, une bourse Salk Alumni, une bourse de recherche sur les MII de la Crohn’s & Colitis Foundation (CCFA), une bourse Stand Up To Cancer-Cancer Research UK-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Dream Team Research Grant (SU2C-AACR-DT-20-16), le Howard Hughes Medical Institute, la NOMIS Foundation et le National Institute of Environmental Health Sciences (P42ES010337).