Des chercheurs de l’UC San Diego repensent le dogme central de la biologie moléculaire

La compréhension de ce processus est si fondamentale que la simple direction du flux d’informations de l’ADN à l’ARNm à la protéine est appelée le « dogme central » de la biologie moléculaire, un terme inventé par le lauréat du prix Nobel Francis Crick. Depuis l’avènement de la biologie des systèmes il y a 20 ans, les chercheurs tentent d’établir comment les cellules régulent les processus de transcription et de traduction en fonction des données d’expression génique – quels ARNm et protéines sont fabriqués dans quelles conditions.

Déchiffrer comment les cellules régulent ces activités donnerait un aperçu de la façon dont elles traitent les informations environnementales pour moduler leur comportement. Cela permettrait également aux scientifiques de formuler des stratégies pour la manipulation précise des niveaux de protéines – une étape critique de la biologie synthétique, qui cherche à résoudre les problèmes de la médecine, de la fabrication et de l’agriculture grâce à la refonte et à la réingénierie des gènes et de leurs interactions.

Pour la première fois, des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont montré que des changements dans l’expression des gènes de la bactérie modèle E. coli se produisent presque entièrement pendant la phase de transcription pendant que les cellules se développent. Les chercheurs ont fourni une formule quantitative simple reliant le contrôle réglementaire aux niveaux d’ARNm et de protéines. Les résultats et la formule ont été publiés dans un récent numéro de Science.

“En fin de compte, ce que nous fournissons est une relation quantitative que les scientifiques peuvent utiliser pour interpréter comment les bactéries pathogènes échappent au traitement antibiotique et à l’immunité de l’hôte”, a déclaré Terry Hwa, professeur émérite de physique et de sciences biologiques à l’UC San Diego et chercheur principal du projet. “Dans le contexte de la biologie synthétique, cela permettra aux bactéries d’être repensées et recâblées pour des utilisations telles que la détection et le nettoyage des déchets toxiques, ou d’être envoyées dans le corps pour tuer les cellules cancéreuses.”

Le dogme central de la biologie moléculaire est linéaire, passant de l’ADN à l’ARNm puis à la protéine. C’est simple au niveau d’un gène individuel : activer un gène, fabriquer de l’ARNm, créer des protéines à partir de l’ARNm. Souvent, les biologistes pensent à la régulation des gènes de manière aussi linéaire parce qu’ils conçoivent des expériences qui ne modifient qu’un seul gène ou les quelques gènes spécifiques à leurs études sans affecter radicalement l’ensemble du système cellulaire.

Selon cette ligne de pensée, fabriquer deux fois plus d’ARNm donnerait deux fois plus de protéines ; cependant, lorsqu’on le considère au niveau du système, avec tous les gènes ensemble, ce n’est pas vrai, et la manière linéaire de penser au dogme central ne tient pas.

En effet, les cellules doivent faire face à certaines contraintes globales. Par exemple, la concentration totale de protéines dans une cellule est approximativement constante. Lorsque l’environnement change et que les cellules s’adaptent en régulant l’expression de certains gènes, ces contraintes globales imposent des changements supplémentaires dans l’expression non seulement de ces gènes, mais aussi d’autres qui ne sont pas directement régulés.

Alors que les biologistes des systèmes n’ont pas pris en compte ces contraintes globales lors de l’écriture d’équations pour modéliser l’expression des gènes, le groupe de Hwa a examiné le problème de l’autre côté. Ils ont commencé par les contraintes, puis ont fait des déclarations quantitatives avec des mesures absolues, au-delà des mesures relatives couramment utilisées.

“Nous avons investi beaucoup de temps et d’efforts dans la quantification de ces changements afin de pouvoir filtrer les changements de faible ampleur qui ne sont en réalité que des distractions au niveau mondial”, a déclaré Hwa. “Des mesures quantitatives absolues permettront aux chercheurs de relier quantitativement les niveaux d’ARNm aux niveaux de protéines et vice versa. On ne peut pas faire ce genre de déclarations sur la base de mesures relatives.”

Hwa pense que cette recherche recadrera la façon dont l’expression et la régulation des gènes sont enseignées dans les manuels de biologie et les salles de classe du monde entier, affirmant que cela va déjà à l’encontre des choses qu’il enseigne actuellement dans sa propre classe.

Le contrôle de l’expression des gènes est un processus complexe. Une bonne règle de conception est essentielle pour qu’un même circuit génétique puisse fonctionner dans plusieurs conditions. Actuellement, les scientifiques voient souvent des circuits qu’ils ont consacré beaucoup d’efforts à développer dans un environnement échouer dans un autre.

“Nous utilisions le mauvais cadre”, a déclaré Hwa. “Maintenant, ce travail a fourni une recette simple qui peut être utilisée pour déchiffrer les interactions gène-gène dans les réponses bactériennes et peut être utilisée pour concevoir des circuits génétiques plus efficacement en biologie synthétique, aidant à résoudre certains des problèmes urgents mondiaux en biotechnologie et en sciences de la santé. .”

Les co-premiers auteurs de cet article étaient Rohan Balakrishnan et Matteo Mori (tous deux de l’UC San Diego). Parmi les autres contributeurs figurent Igor Segota et Zhongge Zhang (tous deux de l’UC San Diego), Ruedi Aebersold (Université de Zurich) et Christina Ludwig (Université technique de Munich).

Ce travail a été soutenu par la subvention NIH R01GM109069 et la subvention NSF MCB1818384.