Comment les différences de sexe influencent les lésions pulmonaires chez la souris

“Notre étude est la première à comparer les cellules AT2 mâles et femelles pour l’expression génique, et nos résultats suggèrent qu’il existe probablement des différences entre les sexes dans la réparation pulmonaire après une lésion induite par un virus”, déclare le co-auteur principal Montserrat Anguera, professeur agrégé à l’université. Université de Pennsylvanie.

Des différences entre les sexes existent pour de nombreuses maladies pulmonaires, mais la base mécaniste de cela reste incertaine. “Nous avons lancé ce projet au début de la pandémie, car nous étions curieux du biais sexuel avec la maladie COVID-19, où plus d’hommes plus âgés ont une morbidité accrue, et nous nous sommes demandé si l’inactivation du chromosome X (XCI) pourrait contribuer à ce biais sexuel. “, dit Anguera. “Nous avons réalisé que le virus SARS-CoV2 rencontre d’abord les cellules AT2 dans les poumons, et que le virus pénètre dans les cellules via le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (Ace2), qui est situé sur le chromosome X.”

XCI est un processus par lequel l’une des copies du chromosome X est inactivée chez les mammifères femelles. Le chromosome X inactif est réduit au silence en étant conditionné dans une structure transcriptionnellement inactive appelée hétérochromatine. XCI empêche les mammifères femelles d’avoir deux fois plus de produits géniques du chromosome X que les mâles, qui ne possèdent qu’une seule copie du chromosome X.

Dans la nouvelle étude, Anguera et le co-auteur principal Andrew Vaughan, professeur adjoint à l’Université de Pennsylvanie, ont étudié la maintenance de XCI et les profils d’expression génique spécifiques au sexe à l’aide d’AT2 masculins et féminins. Les résultats ont montré qu’environ 68 % des gènes liés à l’X exprimés dans les AT2 de souris échappent à XCI. Ces gènes comprennent As2qui sert de point d’entrée dans les cellules pour le SRAS-CoV-2, mais est également impliqué dans la réparation pulmonaire.

Il y avait des différences d’expression à l’échelle du génome entre les AT2 masculins et féminins, contribuant peut-être aux différences entre les sexes dans les lésions pulmonaires et la réparation dans plusieurs contextes. Pris ensemble, les résultats démontrent que les cellules AT2 ont les niveaux les plus élevés d’échappement XCI pour les cellules de souris signalés à ce jour et soutiennent un regain d’intérêt pour les AT2 en tant que contributeur potentiel aux différences sexospécifiques dans les maladies pulmonaires.

De plus, les résultats ont montré que les cellules AT2, similaires aux cellules immunitaires, ne suivent pas strictement les règles classiques de XCI. “Nous avons été surpris de constater que les cellules AT2 femelles manquent de modifications épigénétiques canoniques qui sont généralement enrichies sur le X inactif à la suite de XCI. Celles-ci incluent le long ARN non codant Xist et les modifications d’histones hétérochromatiques H3K27me3 et H2AK119-ubiquitine”, explique Anguera. “Parce que le X inactif dans les cellules AT2 femelles a moins de marques épigénétiques, cela permet une plus grande expression génique à l’échelle du chromosome, y compris le As2 gène.”

Pour l’instant, la question reste ouverte de savoir si ACE2 échappe à XCI dans les cellules AT2 humaines. Les auteurs disent que c’est un scénario probable car il y a un nombre significativement plus élevé de gènes d’échappement XCI dans les cellules humaines par rapport aux cellules de souris.

À l’avenir, les auteurs prévoient d’étudier comment l’expression du X inactif dans les cellules AT2 est affectée par les infections par le SRAS-CoV2. Ils continueront également à étudier comment l’expression du chromosome X est régulée dans d’autres types de cellules qui ne présentent pas de maintenance XCI conventionnelle. “Nos découvertes ouvrent la porte à de futurs travaux sur la base génétique et épigénétique, résidant dans le chromosome X, des différences entre les sexes dans les réponses immunitaires aux virus inhalés”, a déclaré Anguera.