De nouvelles découvertes ouvrent la porte à une meilleure compréhension des cancers et de nombreuses autres maladies


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  • Des chercheurs de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) ont enfin découvert comment une enzyme appelée O-GlcNAc transférase (OGT) maintient les cellules en bonne santé. Leurs conclusions, publiées dans le Actes des Académies nationales des sciencesrévèle un aspect clé de la biologie cellulaire et pourrait conduire à des avancées médicales importantes.

    « De nombreuses maladies sont liées à la fonction OGT », déclare l’instructeur LJI Xiang Li, Ph.D., qui a été le premier auteur de la nouvelle étude. « Par exemple, de nombreuses études ont montré une fonction OGT anormale dans le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires. »

    La nouvelle étude, dirigée par Li et co-dirigée par la professeure LJI Anjana Rao, Ph.D., et le professeur adjoint LJI Samuel Myers, Ph.D., est la première à montrer que l’OGT contrôle la survie des cellules en régulant une protéine critique appelée mTOR.

    Les cellules comptent sur mTOR pour maintenir le fonctionnement de leurs centrales mitochondriales. Sans mTOR fonctionnel, les cellules échouent dans presque toutes leurs fonctions de base, de la synthèse des protéines à la prolifération cellulaire. Il n’est pas surprenant que le dysfonctionnement de mTOR soit également une caractéristique de nombreuses maladies.

    « L’OGT est important pour chaque cellule du corps », explique Myers. « Grâce à cette recherche, nous avons maintenant un modèle que nous pouvons utiliser pour de futures études sur ce que fait chaque partie d’OGT. »

    Le seul et unique OGT

    L’OGT est une enzyme appelée transférase. Ce type d’enzyme effectue un travail appelé glycosylation, où des molécules de sucre sont ajoutées aux protéines récemment synthétisées. L’OGT est unique parmi les transférases car elle modifie les protéines à l’intérieur des cellules, plutôt que les protéines à la surface des cellules ou les protéines sécrétées.

    En fait, le travail de glycosylation de l’OGT est si important que les cellules embryonnaires mourront sans lui. Mais jusqu’à présent, les scientifiques ne savaient pas pourquoi.

    Comme l’explique Myers, la nature essentielle de l’OGT est ce qui la rend si difficile à étudier. Les scientifiques étudient généralement les enzymes et autres protéines en développant des cellules dépourvues des gènes de ces protéines. Ils génèrent les nouvelles cellules dysfonctionnelles et étudient ensuite comment les choses ont mal tourné.

    Mais avec OGT, ce genre d’expérience serait terminé avant même d’avoir commencé. Parce qu’il n’y a qu’un seul OGT, les scientifiques n’ont pas été en mesure de le supprimer ou de réduire sa fonction sans simplement tuer les cellules mêmes qu’ils doivent étudier. « Nous savions que l’OGT était essentielle à la survie des cellules, mais pendant plus de 20 ans, nous ne savions pas pourquoi », explique Li.

    Pour la nouvelle étude, Li a pu contourner ce problème en utilisant un système inductible pour supprimer le gène OGT. Il a travaillé avec des cellules souches embryonnaires de souris, puis a utilisé une version inductible d’une protéine connue sous le nom de Cre pour supprimer le gène de l’OGT. Cela signifiait que les cellules pouvaient se développer normalement jusqu’à ce que les scientifiques décident d’activer le processus, après quoi les cellules qui avaient perdu le gène OGT ont commencé à cesser de proliférer et à mourir.

    L’équipe a découvert que la suppression du gène de l’OGT entraînait une augmentation anormale de la fonction d’une enzyme clé appelée mTOR qui régule le métabolisme cellulaire. La suppression du gène de l’OGT a également alimenté un processus essentiel mais potentiellement dangereux dans les cellules appelé phosphorylation oxydative mitochondriale.

    Pourquoi la phosphorylation oxydative mitochondriale est-elle si dangereuse ? Ce processus dans les cellules fait partie d’une voie délicate qui permet aux cellules de produire de l’ATP (la molécule qui alimente une cellule). L’ATP peut être produit par la glycolyse ainsi que par la phosphorylation oxydative mitochondriale, et la perturbation de cet équilibre peut avoir des conséquences dévastatrices pour les cellules.

    Heureusement, l’OGT protège l’activité mTOR et la forme mitochondriale en assurant le bon fonctionnement de la synthèse des protéines et en régulant les niveaux d’acides aminés dans les cellules. Fait important, les chercheurs ont découvert le même rôle protecteur pour l’OGT dans les cellules T CD8+, ce qui suggère que l’enzyme fonctionne de la même manière dans tous les types de cellules de mammifères, et pas seulement dans les cellules souches embryonnaires de souris.

    Des chercheurs à la rescousse

    Même les cellules dysfonctionnelles dépourvues d’OGT n’étaient pas condamnées pour toujours. Les scientifiques ont pu « sauver » les cellules dysfonctionnelles en utilisant une nouvelle technologie de pointe pour l’édition de gènes appelée CRISPR/Cas9.

    En demandant si un deuxième gène dans les cellules souches embryonnaires de souris restaurerait la croissance des cellules dépourvues d’OGT, Li a découvert que mTOR et la phosphorylation oxydative mitochondriale étaient hyperactivés dans les cellules dépourvues d’OGT, et que les cellules pouvaient être sauvées en atténuant leur fonction.

    C’est une bonne nouvelle pour les scientifiques qui espèrent en savoir plus sur le rôle de l’OGT dans le corps. « Maintenant que nous pouvons supprimer le gène de l’OGT tout en maintenant les cellules en vie, nous pouvons essayer de restaurer uniquement des morceaux d’OGT pour en savoir plus sur le fonctionnement de l’OGT pour maintenir les cellules en vie », déclare Myers.

    Li dit que sa nouvelle découverte pourrait permettre aux chercheurs d’étudier plus avant le rôle de l’OGT et de trouver potentiellement des cibles thérapeutiques pour contrer une activité anormale. « À l’avenir, nous espérons que nos recherches pourront aider à faire la lumière sur les problèmes liés à l’OGT dysfonctionnel dans le cancer et d’autres maladies », a déclaré Li.

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