Le système de piratage convertit les lecteurs de gènes divisés en lecteurs complets, offrant une nouvelle flexibilité d’expérimentation… mais révèle également des coûts de mise en forme surprenants des systèmes de lecteur complet


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  • Les scientifiques continuent d’élargir les frontières technologiques de CRISPR, ainsi que son énorme potentiel, dans des domaines allant de la santé humaine à l’approvisionnement alimentaire mondial. C’est le cas des forçages génétiques basés sur CRISPR, un outil d’édition génétique conçu pour influencer la façon dont les éléments génétiques sont transmis d’une génération à l’autre.

    Les forçages génétiques conçus pour les moustiques ont le potentiel de freiner la propagation des infections paludéennes qui causent des centaines de milliers de décès chaque année, mais des problèmes de sécurité ont été soulevés car ces forçages peuvent se propager rapidement et dominer des populations entières. Les scientifiques ont exploré les principes régissant la propagation des éléments de forçage génétique dans des populations ciblées telles que les moustiques en testant de nombreuses combinaisons différentes de composants qui constituent l’appareil de forçage. Ils ont découvert, cependant, qu’il reste encore beaucoup à explorer et que des questions clés demeurent.

    Dans la revue Communication Naturedes chercheurs de l’Université de Californie à San Diego, dirigés par l’ancien chercheur postdoctoral Gerard Terradas, le chercheur postdoctoral Zhiqian Li et le professeur Ethan Bier, en étroite collaboration avec l’étudiant diplômé de l’UC Berkeley Jared Bennett et le professeur agrégé John Marshall, décrivent le développement d’un nouveau système de test et développer des forçages génétiques en laboratoire et les convertir en toute sécurité en outils pour des applications potentielles dans le monde réel.

    « Ces études permettent à la fois une nouvelle ingénierie des systèmes de forçage génétique tout en fournissant des informations importantes sur la façon d’évaluer et d’analyser les interactions clés entre leurs parties mobiles les plus importantes », a déclaré Bier, membre du corps professoral de l’École des sciences biologiques, Département des cellules et du développement. La biologie.

    Les forçages génétiques basés sur CRISPR comportent une protéine appelée endonucléase Cas9 et une molécule d’ARN guide qui unissent leurs forces pour diriger les coupures d’ADN vers des sites spécifiques du génome où de nouveaux éléments génétiques peuvent être insérés. Au fur et à mesure que l’ADN répare ces coupures, les nouveaux éléments génétiques sont copiés d’un chromosome à l’autre, ce qui donne une progéniture qui dépasse l’héritage standard de 50 à 50 %, favorisant à la place les éléments génétiques nouvellement insérés.

    Les lecteurs de gènes se déclinent en deux « saveurs ». Les forçages génétiques complets (fGD) contiennent à la fois les composants Cas9 et ARN guide dans un package unitaire lié. En revanche, les lecteurs fractionnés (sGD) sont constitués de deux éléments génétiques qui portent séparément les composants Cas9 et ARN guide et sont insérés à différents sites du génome. Les sGD sont considérés comme plus sûrs que les fGD car il est possible de contrôler et de tester les composants portés par chacun des éléments séparément ou dans des conditions où ils amplifient progressivement la fréquence du composant gRNA. Les chercheurs conçoivent les deux éléments pour éventuellement se reconnecter afin de produire les effets d’un forçage génétique complet.

    Dans le cas de l’éradication du paludisme, les forçages génétiques complets ont suscité un enthousiasme considérable en raison de leur potentiel en tant que véhicules de transfert d’éléments qui arrêtent la transmission des parasites du paludisme qui causent l’infection. Mais les fGD ont également soulevé des inquiétudes en raison de leur potentiel de propagation rapide et de modification potentielle de la constitution génétique de populations entières de moustiques. L’expérimentation de fGD nécessite des barrières et des restrictions de haute sécurité pour empêcher la fuite involontaire d’insectes transportant de tels disques dans l’environnement ouvert.

    Ce n’est pas le cas avec les lecteurs de gènes fractionnés. Parce que les éléments clés sont séparés, les sGD comportent beaucoup moins de risques de propagation involontaire et les chercheurs ont beaucoup plus de contrôle sur leur manipulation en toute sécurité. Les expériences avec les sGD peuvent être menées dans des installations de laboratoire traditionnelles, permettant ainsi beaucoup plus de flexibilité pour tester leur potentiel.

    Cependant, les scientifiques ont été mis au défi de développer des systèmes qui convertissent efficacement les sGD en fGD pleinement fonctionnels. L’un des défis auxquels est confrontée la conversion actuelle des systèmes sGD en fGD est qu’ils reposent sur deux composants génétiques distincts, chacun devant manifester des propriétés motrices efficaces.

    Maintenant, les scientifiques de l’UC San Diego qui ont récemment été les pionniers du développement du forçage génétique et des technologies connexes ont créé un système de « piratage » génétique flexible pour convertir les sGD en fGD. Travaillant sur les mouches des fruits, les chercheurs ont développé une nouvelle stratégie génétique qui utilise un ARN guide spécialement conçu porté par la partie Cas9 du sGD. Cet outil de piratage coupe le composant de copie du sGD et déclenche un échange génétique, ou « événement de recombinaison », qui insère le Cas9 dans l’élément portant l’ARN guide, entraînant la création d’un fGD pleinement fonctionnel.

    « Tout d’abord, et surtout, l’étude fournit une preuve de principe pour la conversion génétique agile d’un sGD en un fGD, ce qui devrait grandement aider à tester et à développer de nouveaux systèmes optimisés de forçage génétique », a déclaré le premier auteur de l’article, Terradas. , qui est maintenant basé à la Penn State University.

    Une fois que les chercheurs ont développé leur nouveau système de piratage sGD-fGD, des résultats surprenants ont commencé à émerger. Le fGD nouvellement piraté s’est propagé à travers des populations de mouches dans des expériences en cage, comme prévu. Cependant, la vitesse à laquelle il se propage était étonnamment plus lente que les modèles l’avaient prédit pour un fGD traditionnel.

    Les collaborateurs de recherche Bennett et Marshall ont développé un modèle mathématique qui a fourni une explication. Leur modèle a révélé que lors de la conversion de piratage, les fGD imposent un coût de remise en forme plus élevé aux mouches individuelles que les sGD seuls. Ce coût de remise en forme, qui se déroule lorsque l’élément moteur se copie, a disparu après avoir agi sur tous les chromosomes cibles potentiels de la population.

    « L’étude révèle des complexités imprévues dans la façon dont les composants du forçage génétique fonctionnent ensemble, révélant qu’on ne peut pas simplement supposer comment des composants séparés peuvent interagir lorsqu’ils sont réunis », a déclaré Bennett.

    Les Communication Nature liste complète des auteurs de l’article : Gerard Terradas, Jared Bennett, Zhiqian Li, John Marshall et Ethan Bier.

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