Pour produire de l’acide lissodendorique A, l’équipe a utilisé une méthode qui, selon elle, pourrait aider à accélérer le processus de découverte de médicaments


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  • Des chimistes organiques de l’UCLA ont créé la première version synthétique d’une molécule récemment découverte dans une éponge de mer qui pourrait avoir des avantages thérapeutiques pour la maladie de Parkinson et des troubles similaires. La molécule, connue sous le nom d’acide lissodendorique A, semble contrecarrer d’autres molécules qui peuvent endommager l’ADN, l’ARN et les protéines et même détruire des cellules entières.

    Et dans une tournure intéressante, l’équipe de recherche a utilisé un composé inhabituel et longtemps négligé appelé allène cyclique pour contrôler une étape cruciale dans la chaîne de réactions chimiques nécessaires pour produire une version utilisable de la molécule en laboratoire – une avancée, disent-ils. pourrait s’avérer intéressante dans le développement d’autres molécules complexes pour la recherche pharmaceutique.

    Leurs conclusions sont publiées dans la revue La science.

    « La grande majorité des médicaments aujourd’hui sont fabriqués par chimie organique synthétique, et l’un de nos rôles dans le milieu universitaire est d’établir de nouvelles réactions chimiques qui pourraient être utilisées pour développer rapidement des médicaments et des molécules avec des structures chimiques complexes qui profitent au monde », a déclaré Neil Garg. , professeur de chimie et de biochimie Kenneth N. Trueblood de l’UCLA et auteur correspondant de l’étude.

    Un facteur clé compliquant le développement de ces molécules organiques synthétiques, a déclaré Garg, est appelé chiralité, ou « latéralité ». De nombreuses molécules, y compris l’acide lissodendorique A, peuvent exister sous deux formes distinctes chimiquement identiques mais qui sont des images miroir 3D l’une de l’autre, comme une main droite et une main gauche. Chaque version est connue sous le nom d’énantiomère.

    Lorsqu’il est utilisé dans les produits pharmaceutiques, un énantiomère d’une molécule peut avoir des effets thérapeutiques bénéfiques tandis que l’autre peut ne rien faire du tout, voire s’avérer dangereux. Malheureusement, la création de molécules organiques en laboratoire produit souvent un mélange des deux énantiomères, et l’élimination chimique ou l’inversion des énantiomères indésirables ajoute des difficultés, des coûts et des retards au processus.

    Pour relever ce défi et produire rapidement et efficacement uniquement l’énantiomère de l’acide lissodendorique A que l’on trouve presque exclusivement dans la nature, Garg et son équipe ont utilisé des allènes cycliques comme intermédiaire dans leur processus de réaction en 12 étapes. Découverts pour la première fois dans les années 1960, ces composés hautement réactifs n’avaient jamais été utilisés auparavant pour fabriquer des molécules d’une telle complexité.

    « Les allènes cycliques », a déclaré Garg, « ont été largement oubliés depuis leur découverte il y a plus d’un demi-siècle. C’est parce qu’ils ont des structures chimiques uniques et n’existent que pendant une fraction de seconde lorsqu’ils sont générés. »

    L’équipe a découvert qu’elle pouvait exploiter les qualités uniques des composés pour générer une version chirale particulière des allènes cycliques, qui à son tour a conduit à des réactions chimiques qui ont finalement produit l’énantiomère souhaité de la molécule d’acide lissodendorique A presque exclusivement.

    Alors que la capacité de produire synthétiquement un analogue de l’acide lissodendorique A est la première étape pour tester si la molécule peut posséder des qualités appropriées pour de futures thérapeutiques, la méthode de synthèse de la molécule est quelque chose qui pourrait immédiatement profiter à d’autres scientifiques impliqués dans la recherche pharmaceutique, les chimistes m’a dit.

    « En défiant la pensée conventionnelle, nous avons maintenant appris à fabriquer des allènes cycliques et à les utiliser pour fabriquer des molécules compliquées comme l’acide lissodendorique A », a déclaré Garg. « Nous espérons que d’autres pourront également utiliser des allènes cycliques pour fabriquer de nouveaux médicaments. »

    Les co-auteurs de la recherche étaient les étudiantes au doctorat de l’UCLA Francesca Ippoliti (maintenant chercheuse postdoctorale à l’Université du Wisconsin), Laura Wonilowicz et Joyann Donaldson (maintenant de Pfizer Oncology Medicinal Chemistry); Nathan Adamson et Evan Darzi, chercheurs postdoctoraux à l’UCLA (maintenant PDG de la startup ElectraTect, une spin-off du laboratoire de Garg); et Daniel Nasrallah, professeur adjoint adjoint de chimie et de biochimie à l’UCLA.

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