Utiliser un sucre d’algue pour déclencher des réponses immunitaires qui suppriment les mélanomes

Les chercheurs du Moffitt Cancer Center, dirigés par le biologiste du cancer Eric Lau, Ph.D., ont identifié un moyen relativement naturel d’augmenter le nombre et les activités antitumorales des TIL. Dans un nouvel article publié dans Cancer de la naturel’équipe de Lau démontre comment le L-fucose, un sucre végétal alimentaire non toxique enrichi en algues rouges et brunes, peut augmenter les TIL, favoriser l’immunité antitumorale et améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.

La molécule de sucre L-fucose, bien que présente dans les aliments, peut également être fabriquée dans nos propres cellules par la décomposition et la conversion d’autres molécules. Il est important pour les processus immunitaires et de développement, et les anomalies de la synthèse et de l’utilisation du L-fucose sont associées à des maladies telles que le cancer.

“Les niveaux globaux de L-fucose dans les cellules de mélanome diminuent et la façon dont les cellules utilisent le L-fucose change au cours de la progression. Cependant, nous avons constaté que l’augmentation des niveaux de L-fucose via une supplémentation alimentaire peut supprimer les tumeurs, augmenter considérablement les TIL et améliorer l’efficacité de certains immunothérapies dans nos modèles animaux. Chez l’homme, des niveaux plus élevés de L-fucose dans les mélanomes sont associés à une maladie moins agressive et à de meilleures réponses au traitement », a déclaré Lau, auteur principal de l’étude et membre adjoint du département de biologie des tumeurs de Moffitt.

L’équipe de recherche voulait déterminer les mécanismes sous-jacents à la façon dont le L-fucose semblait augmenter les TIL et déclencher leur activité antitumorale. Pendant près de sept ans, ils ont réalisé une batterie d’expériences en laboratoire et démontré pour la première fois que le L-fucose peut réguler les interactions entre CD4⁺Cellules T, un type de TIL et cellules de mélanome. Dans des expériences sur des souris, ils ont découvert que l’administration de L-fucose par voie orale augmentait les niveaux de L-fucose dans les cellules tumorales, réduisait la croissance tumorale et augmentait les niveaux totaux de TIL. Leurs études ont révélé que parmi les nombreux types de cellules immunitaires qui composent les TIL, CD4⁺Les cellules T jouent un rôle crucial dans la médiation de l’augmentation des TIL qui suppriment les mélanomes pendant le traitement au L-fucose. Les chercheurs ont identifié les mécanismes moléculaires clés qui contribuent au CD4 médié par le L-fucose⁺Activité antitumorale des lymphocytes T.

“Quand on pense au sucre, on pense souvent au glucose ou au saccharose – des sucres de table courants que nos cellules utilisent pour l’énergie. Contrairement à ces sucres, le L-fucose est utilisé par nos cellules non pas pour l’énergie mais pour décorer les protéines afin d’affiner leur Nous avons constaté que l’ajout de L-fucose sur la protéine HLA-DRB1 provoque sa localisation à la surface des cellules de mélanome, ce qui déclenche le CD4⁺Activité des cellules immunitaires antitumorales médiée par les lymphocytes T », a déclaré Lau.

En plus de décorer les protéines dans les cellules tumorales, l’équipe de Lau a également découvert que le L-fucose modifie la biologie et le comportement du CD4⁺T et d’autres cellules immunitaires, suggérant que ce sucre pourrait être utilisé pour moduler la fonction immunitaire. Ces découvertes ont des implications importantes pour l’utilisation du L-fucose pour améliorer les immunothérapies actuellement utilisées pour traiter les patients atteints de cancer. “Nous avons donc poussé notre travail un peu plus loin et découvert que le L-fucose oral améliore également l’activité des médicaments d’immunothérapie dans certains de nos modèles de mélanome.”

Ensuite, les chercheurs ont examiné les tumeurs de trois groupes indépendants de patients de trois centres anticancéreux pour évaluer si les niveaux de L-fucose et le HLA-DRB1 décoré de L-fucose pourraient refléter la réactivité du patient à l’agent immunothérapeutique anti-PD1. Ils ont découvert que les patients qui répondaient bien au traitement anti-PD1 avaient tendance à avoir des niveaux plus élevés des deux dans leurs tumeurs, ce qui suggère que ceux-ci pourraient être utiles en tant que biomarqueurs potentiels pour prédire la réactivité à l’immunothérapie.

“Nos découvertes identifient et délimitent un mécanisme moléculaire par lequel le L-fucose régule une interface importante entre le mélanome et les cellules immunitaires. Ce mécanisme peut être exploité thérapeutiquement en alimentant simplement le L-fucose, ce qui suggère une possibilité provocatrice et presque contre-intuitive : utiliser du sucre pour combattre cancer », a déclaré Lau.

À l’avenir, Lau et son équipe espèrent traduire leurs découvertes précliniques pour aider les patients plus directement et déterminer dans quelle mesure le L-fucose peut améliorer les immunothérapies, en commençant par un petit essai clinique sur des patients atteints de mélanome.

Leur travail est soutenu par l’Institut national des sciences médicales générales (GM061126), l’Institut national du cancer (P30CA076292, K99CA172705, R00CA172705, R01CA241559), le Harry J. Lloyd Charitable Trust et la Fondation Moffitt par le biais d’un prix Miles for Moffitt.