La santé musculaire dépend de la synthèse des lipides

La dégénérescence musculaire dans les maladies héréditaires et le vieillissement affecte des centaines de millions de personnes dans le monde. La dégénérescence des muscles squelettiques, le réservoir de protéines du corps, entraîne un déclin physiologique général, une condition appelée fragilité. Maintenant, une équipe de recherche dirigée par Domagoj Cikes à l’IMBA et Josef Penninger à l’IMBA et à l’Université de la Colombie-Britannique (UBC) découvre le rôle central d’une enzyme appelée PCYT2 dans la santé musculaire. PCYT2 est connue comme l’enzyme goulot d’étranglement dans une voie de synthèse majeure des phospholipides dérivés de l’éthanolamine, les phosphatidyléthanolamines (PE). Sur la base des données des patients et à l’aide de modèles de souris et de poissons zèbres de laboratoire, ils montrent que les mutations affectant PCYT2, ou son activité réduite, sont des caractéristiques conservées de la dégénérescence musculaire chez les vertébrés. Plus précisément, ils démontrent que le déficit en PCYT2 dans les muscles affecte la fonction mitochondriale et les propriétés physicochimiques de la membrane myofibre.

Rigidité membranaire, vieillissement et conservation chez les vertébrés

Les lipides sont présents de manière omniprésente dans les membranes biologiques et sont présents à des concentrations particulièrement élevées dans les membranes des cellules nerveuses et des tissus nerveux. À la suite de rapports selon lesquels les molécules à base de PE améliorent la rigidité membranaire des liposomes, Domagoj Cikes, co-auteur correspondant de l’étude et ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Penninger de l’IMBA, a émis l’hypothèse que cette espèce lipidique pourrait jouer un rôle important dans les tissus soumis à des sollicitations constantes. contrainte de cisaillement, comme le tissu musculaire. “Cette hypothèse m’a incité à épuiser sélectivement PCYT2 dans les tissus musculaires de modèles animaux et à étudier les résultats. En parallèle, des cliniciens ont signalé des cas de mutations affectant PCYT2. Les patients présentaient une affection appelée paraplégie spastique héréditaire complexe, une maladie grave et multi-symptomatique. caractérisé par une faiblesse musculaire des jambes, une raideur et une atrophie musculaire qui s’est aggravée avec le temps. Cependant, étant donné que la maladie n’a été découverte que récemment, la biologie physiopathologique sous-jacente est largement inconnue », déclare Cikes.

Les chercheurs ont démontré que les niveaux de PCYT2 fonctionnel sont liés à la santé musculaire humaine et affectent les tissus musculaires des souris et des poissons zèbres. Les modèles de souris en particulier ont montré des phénotypes frappants et sévères de retard de croissance musculaire et de détérioration rapide lors de l’épuisement de PCYT2. Ils ont noté que ce phénotype de détérioration rapide dans les modèles de souris ressemblait à un vieillissement accéléré. Ainsi, Cikes et ses collègues ont montré que PCYT2 joue un rôle conservé chez les vertébrés.

Les PE sont également abondants dans les membranes mitochondriales. Par conséquent, les chercheurs ont examiné comment l’épuisement de PCYT2 dans les tissus musculaires affecte l’homéostasie de la membrane mitochondriale et ont découvert que l’épuisement de PCYT2 altérait en effet la fonction mitochondriale et l’énergétique musculaire. Cependant, une approche thérapeutique mitochondriale n’était pas suffisante pour sauver le phénotype chez la souris. “Cela nous a incités à penser qu’il doit y avoir un mécanisme supplémentaire à l’origine de la pathologie”, explique Cikes. En effet, l’équipe a montré que l’organisation de la bicouche lipidique de la membrane cellulaire jouait un rôle supplémentaire. “Cela représente un nouveau mécanisme physiopathologique qui pourrait également être présent dans d’autres troubles liés aux lipides”, explique Cikes.

De plus, l’équipe a démontré que l’activité de PCYT2 diminuait au cours du vieillissement chez l’homme et la souris. En utilisant une technique d’administration ciblée de PCYT2 actif, les scientifiques ont pu sauver la faiblesse musculaire dans des modèles de souris appauvries en PCYT2 et améliorer la force musculaire chez des souris âgées.

Des avancées techniques pour expliquer la biologie et la physiopathologie

Après avoir lié la santé musculaire des vertébrés aux PE et à la composition de la membrane musculaire, les chercheurs ont étudié le rôle des espèces lipidiques dans les membranes biologiques. Le travail biologique avec les lipides étant particulièrement difficile, ils devaient également réfléchir à des moyens de faire progresser les applications de recherche disponibles. En adaptant une technique développée par Kareem Elsayad au Vienna BioCenter Core Facilities (VBCF) pour mesurer la rigidité des tissus à l’aide de la diffusion de la lumière Brillouin (BLS), les chercheurs ont pu examiner les propriétés physiques des membranes biologiques. Avec cette technique, l’équipe a démontré une diminution considérable de la rigidité de la surface de la membrane lorsque PCYT2 était épuisé dans les muscles de la souris. “De plus, nos travaux actuels font un autre bond en avant dans le domaine de la biologie des lipides, car nous avons pu jeter un coup d’œil dans la bicouche lipidique des membranes cellulaires et examiner les propriétés locales des lipides structurels”, déclare Cikes. La technique est basée sur l’isolement de vésicules de membrane plasmique géante (GPMV) à partir de tissus biologiques et sur l’étude des propriétés physicochimiques et de la géométrie de la bicouche membranaire au moyen d’un colorant intercalant. Cette approche permet aux scientifiques d’examiner dans quelle mesure les lipides de la bicouche sont appariés et s’ils observent des lacunes, des composants hydrophiles et des fuites à travers la membrane.

La biologie des lipides – cruciale, mais peu étudiée

“Les connaissances actuelles sur la biologie des lipides sont largement trop simplifiées. L’ensemble du domaine des lipides est résumé en une poignée de familles moléculaires, telles que les cholestérols, les triglycérides, les phospholipides et les acides gras. C’est un univers moléculaire vaste et inexploré où la fonction de la plupart des espèces en bonne santé et malades est inconnue.” dit Cikes. En mettant en lumière l’effet central d’une voie de biosynthèse des lipides sur la santé musculaire, Cikes et l’équipe souhaitent souligner l’importance et le potentiel de découverte de la recherche sur les lipides. « Nos travaux actuels démontrent un rôle fondamental, spécifique et conservé de la synthèse des lipides médiée par PCYT2 dans la santé musculaire des vertébrés et nous permettent d’explorer de nouvelles voies thérapeutiques pour améliorer la santé musculaire dans les maladies rares et le vieillissement », conclut Penninger.

Josef Penninger était le directeur fondateur de l’IMBA et est actuellement directeur de l’Institut des sciences de la vie de l’Université de la Colombie-Britannique (UBC), Vancouver, Canada.