Les chercheurs ouvrent la voie à une vision complète des défauts cellulaires

La recherche sur la dynamique cellulaire étudie les cellules vivantes et leur vie, leur mort, leur division et leur multiplication. Au cours des dernières années, Nain a effectué de nombreux voyages sur les routes microscopiques où vivent les cellules. Ses travaux antérieurs ont analysé la façon dont les cellules se déplacent et ont même inclus des projets avec des collègues pour mesurer les forces cellulaires et les formes de noyau et pour électrifier les cellules et observer comment elles guérissent.

Une cellule divisée est la façon dont nous nous tenons

Sa dernière collaboration étudie comment les cellules se divisent, en particulier dans l’environnement fibreux des tissus vivants. Les cellules sont généralement étudiées dans un environnement plat, et la différence entre les paysages plats et fibreux ouvre de nouvelles fenêtres sur le comportement des cellules et les maladies qui les affectent. Les conclusions ont été publiées dans le Actes de l’Académie nationale des sciences le 27 février. Le travail a reçu un financement de la National Science Foundation et le soutien du Virginia Tech Institute for Critical Technology and Applied Science et du Virginia Tech Macromolecules Innovation Institute.

La division cellulaire, appelée mitose, est essentielle au développement, à la réparation et à la biologie des maladies. Une cellule, à son niveau le plus fondamental, duplique ses chromosomes, qui sont ensuite séparés et répartis également entre deux cellules filles, chacune avec son propre ensemble complet d’informations génétiques. Au fur et à mesure que les nouvelles cellules remplissent la même fonction, elles forment des organes, cicatrisent les plaies et remplacent les cellules mortes, soutenant ainsi le cycle des tissus et des organes sains.

Mais la division cellulaire ne se fait pas toujours aussi bien. Parfois, les cellules se divisent de manière inégale ou les chromosomes peuvent se diviser de manière inégale. Lorsque ces ratés se produisent, la cellule résultante continuera à dupliquer des copies de son moi défectueux, créant des défauts génétiques qui pourraient causer des problèmes généralisés dans un corps vivant. Ces anomalies sont responsables de nombreuses malformations congénitales prénatales et peuvent contribuer à l’origine du cancer.

Une meilleure compréhension de la mitose cellulaire augmente nos chances de diagnostiquer, de traiter et de prévenir ces défauts mitotiques. La découverte de Nain met des informations précieuses entre les mains des chercheurs en brossant un tableau complet de ce qui se passe au niveau cellulaire dans l’environnement fibreux du corps.

Mouvement, multiplication et division

Au niveau microscopique, les cellules se déplacent au moyen d’une matrice extracellulaire (ECM), un réseau tridimensionnel de matière organique qui fournit le cadre permettant aux cellules de former des organes en reposant sur une base solide qui les maintient ensemble.

La recherche fondamentale de Nain se concentre sur la recréation et l’étude de ce réseau, et les études antérieures de son équipe sur le mouvement cellulaire ont montré comment les cellules se déplacent le long de celui-ci. Pour une seule fibre, une cellule se tire à chaque extrémité, marchant sur la fibre comme une corde raide. Deux fibres parallèles permettent à la cellule de doubler ces connexions.

Une cellule de division utilise également les fibres qui l’entourent. Pour une seule fibre, chaque extrémité de la cellule adhère et tire pour créer la division. Si une cellule se trouve dans un environnement avec plusieurs fibres, elle s’attachera probablement à celles-ci également. L’ECM peut traverser au-dessus et au-dessous de la cellule, fournissant une toile tridimensionnelle sur laquelle les cellules se connectent.

Le nombre de fibres disponibles pour que les cellules se fixent affecte le moment de la division cellulaire et les types de défauts qu’une cellule peut produire. Les cellules mettent plus de temps à se diviser sur des fibres uniques, et les erreurs mitotiques changent avec plus de pièces jointes, créant une image complexe de la myriade de façons dont une cellule peut échouer.

Cette découverte affecte les recherches futures car la vision complexe des erreurs de division cellulaire n’a pas été étudiée auparavant dans des environnements fibreux.

Une nouvelle dimension pour la recherche

“La biologie cellulaire a principalement été étudiée sur une boîte de Pétri, qui est une surface plane et bidimensionnelle”, a déclaré Nain. “La 2D plate est limitée en sortie physiologique car il y a très peu d’endroits dans le corps où l’environnement peut être considéré comme bidimensionnel.”

L’équipe a découvert que l’observation de cellules dans l’environnement 3D d’un ECM produisait de nouveaux résultats au-delà de la capacité des boîtes de Pétri 2D. Dans ce travail, l’équipe a posé une question centrale : comment la forme d’une cellule affecte-t-elle son comportement de division ?

La forme des cellules dépend de la façon dont une cellule adhère aux substrats sous-jacents. Par exemple, sur une boîte de Pétri plate à deux dimensions, une cellule ressemble à une crêpe. Dans un environnement fibreux tel qu’un ECM, les formes vont des profils aérodynamiques allongés aux cerfs-volants, en fonction du nombre de fibres et de leur architecture. Alors qu’une cellule peut adhérer au-dessus et au-dessous du plan des fibres sur les fibres suspendues, une surface plane amène la cellule à s’aplatir et à former des connexions vers l’extérieur. Cet aplatissement amène la cellule à se comporter différemment lorsqu’elle se gonfle et se divise.

Schéma d’un corps cellulaire arrondi attaché à une seule fibre et maintenu par des câbles de fibres de rétraction d’actine (rouge) reliant les grappes d’adhérence (vert) au cortex cellulaire (bleu). Image reproduite avec l’aimable autorisation d’Amrinder Nain.

Lorsqu’un corps cellulaire arrondi se divise, il est maintenu en place par des câbles organiques qui relient le corps cellulaire, ou cortex, aux fibres. Sur des fibres simples, des corps cellulaires sphériques presque parfaits sont maintenus en place par deux ensembles de câbles, ce qui donne une liberté maximale au corps cellulaire arrondi pour se déplacer en 3D. À mesure que le nombre de fibres dans le réseau augmente, le nombre d’endroits auxquels une cellule peut adhérer augmente également. Il en résulte de multiples complexes de câbles qui limitent le mouvement 3D du corps cellulaire arrondi.

Ce simple effet mécanique met en évidence la différence significative entre la boîte de Pétri et l’ECM. Sur une boîte de Pétri, les défauts du fuseau monopolaire, qui représentent une séparation incomplète du pôle du fuseau (ou du centrosome), ne se produisent pas souvent. Cependant, lorsqu’une cellule se trouve dans un environnement à fibre unique avec deux sites de fixation de câble, les défauts de broche monopolaire augmentent.

Ces résultats bouleversent littéralement l’étude cellulaire : dans l’environnement d’une boîte de Pétri, certains défauts qui se produisent lors de la mitose cellulaire ne peuvent pas se produire de la même manière que dans un corps vivant.

“Alors que la division bipolaire, le mode de division le plus courant et sans erreur, domine les résultats de division dans les environnements fibreux, notre travail montre un changement dans les défauts monopolaires et multipolaires en modifiant le nombre de fibres auxquelles les cellules s’attachent”, a déclaré Nain. “Il offre un aperçu de la façon dont la division cellulaire pourrait se produire dans les tissus vivants réels.”

Nain espère que la nouvelle perspective fournie par ce travail expérimental et informatique fondamental fournira des informations sur la manière de traiter les maladies et les troubles génétiques.

“Avec les réseaux de fibres, nous fournissons plus de détails sur une image in vivo complète, en remplissant certaines informations manquantes et en utilisant notre approche multidisciplinaire, nous aimerions poser des questions précises sur la biologie mitotique à mesure que nous avançons”, a-t-il déclaré.

L’équipe multidisciplinaire réunie pour ce projet comprend des experts de premier plan, dont la biologiste de la division cellulaire Jennifer DeLuca, professeur à la Colorado State University; le théoricien et biophysicien Nir Gov, professeur à l’Institut Weizmann des sciences, Israël ; et le théoricien et expert en informatique Raja Paul, professeur à l’Association indienne pour la culture des sciences (IACS), en Inde. Le premier auteur de la publication était Aniket Jana, maintenant boursière postdoctorale à l’Université du Maryland, College Park. Parmi les autres membres étudiants impliqués dans cette étude figurent Hoanan Zhang et Atharva Agashe du département de génie mécanique de Virginia Tech, Ji Wang du département de génie biomédical et de mécanique de Virginia Tech et Apurba Sarkar de l’IACS, en Inde.