Les génomes de 240 espèces de mammifères expliquent les risques de maladies humaines

“Combinés, les 11 articles que nous publions actuellement dans Science fournissent une énorme quantité d’informations sur la fonction et le développement des génomes de mammifères », déclare Kerstin Lindblad-Toh, professeur de génomique comparative à l’Université d’Uppsala et l’un des deux dirigeants du consortium international de chercheurs. « De plus, nous avons produit des données qui peuvent être utilisé pour des études sur l’évolution et la recherche médicale pendant de nombreuses années à venir.”

Dans un vaste projet international mené conjointement par l’Université d’Uppsala et le Broad Institute, plus de 30 équipes de recherche ont étudié et analysé ensemble les génomes de 240 espèces de mammifères. Les résultats, désormais publiés en 11 articles dans la revue Sciencemontrent comment les génomes des humains et d’autres mammifères se sont développés au cours de l’évolution.

Le génome humain contient environ 20 000 gènes qui constituent le code de fabrication de toutes les protéines de l’organisme. Le génome contient également des instructions qui indiquent où, quand et combien de protéines sont produites. Ces parties du génome, appelées éléments régulateurs, sont beaucoup plus difficiles à identifier que les parties qui donnent naissance aux protéines. Cependant, l’étude des génomes d’un grand nombre de mammifères permet de déterminer quelles parties du génome sont fonctionnellement importantes.

L’hypothèse partagée par les chercheurs à l’origine des publications en Science a été que si une position dans le génome a été préservée tout au long de 100 millions d’années d’évolution, elle remplit probablement une fonction chez tous les mammifères. Pour la première fois, ils ont pu tester cette hypothèse à grande échelle. En procédant à une étude détaillée et à une comparaison systématique des génomes de 240 mammifères, les chercheurs ont identifié des régions du génome humain dont la fonction n’avait pas encore été caractérisée. Ces régions sont vraisemblablement des éléments de régulation et sont importantes pour le bon fonctionnement du génome. Les mutations de ceux-ci peuvent jouer un rôle important dans l’origine des maladies ou dans les caractéristiques distinctives des espèces de mammifères.

Les chercheurs ont identifié plus de trois millions d’éléments régulateurs importants dans le génome humain, dont environ la moitié étaient auparavant inconnus. Ils ont également pu déterminer qu’au moins 10 % du génome est fonctionnel, soit dix fois plus que le 1 % environ qui code pour les protéines.

Les 240 mammifères différents de l’étude varient considérablement dans leurs caractéristiques, telles que l’acuité de leur odorat ou la taille de leur cerveau. Les chercheurs ont pu trouver des régions dans les génomes qui conduisent certaines espèces à avoir un odorat supérieur ou à certaines espèces à hiberner.

“C’est excitant d’avoir maintenant une image des mutations qui ont dirigé le développement de traits spécifiques chez ces mammifères très divergents”, déclare Matthew Christmas, chercheur et co-premier auteur de l’un des articles portant sur la fonction du génome et comment il affecte les caractéristiques distinctives de différentes espèces.

L’une des études montre que les mammifères avaient commencé à changer et à diverger avant même que la Terre ne soit frappée par l’astéroïde qui a tué les dinosaures, il y a environ 65 millions d’années.

“Nos résultats peuvent également fournir des informations importantes sur le risque d’extinction des mammifères, en fonction de la variation de leur génome. Ce sont des informations qui peuvent jeter les bases pour comprendre comment gérer une espèce pour l’aider à survivre”, déclare Professeur Lindblad-Toh.

Les nouvelles connaissances aident également les chercheurs à comprendre comment les maladies surviennent, en reliant les positions du génome conservées par l’évolution à des conditions connues. Cela peut être fait pour toutes les espèces et sera également utilisable en référence aux maladies humaines.

“Nos analyses de 240 mammifères nous donnent un meilleur aperçu des signaux de régulation dans le génome. Nous avons calibré nos résultats sur des positions connues pour contribuer à la maladie, puis nous pourrions les utiliser pour suggérer des positions supplémentaires qui pourraient être priorisées pour les traits neurologiques, telles que la schizophrénie ou des troubles immunitaires comme l’asthme ou l’eczéma », explique Jennifer Meadows, chercheuse et co-première auteure du deuxième article, qui se concentre sur la façon dont les données du projet peuvent contribuer à la connaissance des maladies.

Le génome des personnes en bonne santé et malades est comparé pour comprendre quelles mutations conduisent à la maladie. Cela produit une image de la région du génome qui peut être importante, mais ne donne pas une connaissance exacte de la mutation qui cause la maladie.

“Une grande partie des mutations qui conduisent à des maladies courantes, comme le diabète ou les troubles obsessionnels compulsifs, se situent en dehors des gènes et ont à voir avec la régulation des gènes. Nos études permettent d’identifier plus facilement les mutations qui conduisent à la maladie et de comprendre ce va mal », dit Lindblad-Toh.

Les chercheurs ont également étudié le médulloblastome cancéreux, qui est le type le plus courant de tumeur cérébrale maligne chez les enfants. Bien que les traitements modernes aient amélioré le pronostic, tous les enfants ne peuvent pas être guéris. De plus, ceux qui survivent subissent souvent des effets secondaires à vie du traitement agressif.

“Chez les patients atteints de médulloblastome, nous avons trouvé de nombreuses nouvelles mutations dans des positions évolutivement conservées. Nous espérons que l’analyse de ces mutations jettera les bases de nouveaux diagnostics et thérapies”, déclare Karin Forsberg-Nilsson, professeur de recherche sur les cellules souches à l’Université d’Uppsala, qui a dirigé la partie cancer de l’étude.

Ce travail a été financé en partie par les National Institutes of Health (États-Unis), le Conseil suédois de la recherche (SWE), la Fondation Knut et Alice Wallenberg (SWE) et la National Science Foundation (États-Unis).