Une équipe de recherche étudie les liens entre la structure moléculaire, la fonction et la dynamique des enzymes

Chercheuse spécialisée en dynamique des protéines, la professeure Doucet est captivée par les choses invisibles à l’œil nu, pourtant pleines de mystères et essentielles à toute forme de vie. Il étudie les protéines et les enzymes, ainsi que les liens mal compris entre leur structure, leur fonction et leur mouvement à l’échelle atomique.

Pour mieux envisager des pistes de recherche inexplorées, le spécialiste du génie enzymatique commence par examiner les problèmes d’un point de vue conceptuel.

« Il suffit peut-être d’un peu d’imagination pour envisager de multiples voies d’investigation dans ce petit monde que nous connaissons encore relativement peu, mais le processus scientifique est très méticuleux », a déclaré le professeur Doucet, chercheur au Centre de recherche Armand-Frappier Santé Biotechnologie. Centre et co-responsable scientifique du Laboratoire de Spectroscopie par Résonance Magnétique Nucléaire à l’INRS.

Vers une meilleure compréhension de la fonction macromoléculaire

Dans le cadre de cette étude, l’équipe du professeur Doucet s’est penchée sur une question considérée comme fondamentale par les experts du domaine : si une protéine ou une enzyme particulière s’appuie sur le changement conformationnel de sa structure tridimensionnelle pour remplir sa fonction biologique chez l’humain, les enzymes homologues dans d’autres vertébrés ou d’autres organismes vivants dépendent également de ces mêmes changements conformationnels ? En d’autres termes, si certains mouvements sont essentiels au fonctionnement biologique des protéines et des enzymes, ces changements de conformation sont-ils sélectionnés et conservés en tant que mécanisme évolutif moléculaire dans toutes les formes de vie ?

Malgré notre compréhension très limitée du fonctionnement réel de ces macromolécules essentielles à la vie sur Terre, l’équipe a tenté de répondre à cette question.

Les développements des technologies biochimiques et biophysiques au cours des dernières décennies ont facilité l’observation des structures moléculaires des protéines et des enzymes.

“Nous avons étudié différentes enzymes de la même famille pour analyser plusieurs protéines présentant la même fonction biologique. Nous avons comparé leurs mouvements à l’échelle atomique pour découvrir s’ils sont conservés tout au long de l’évolution. Malgré des similitudes globales entre les espèces, nous avons été surpris de constater que, sur le au contraire, les mouvements sont divergents », explique l’auteur principal de l’étude, David Bernard, diplômé de l’INRS et alors étudiant au doctorat dans le laboratoire du professeur Doucet. Il travaille maintenant comme chercheur au NMX.

Mouvements moléculaires de grande importance

La fonction moléculaire d’une protéine ou d’une enzyme dépend de sa séquence d’acides aminés, mais aussi de sa structure tridimensionnelle (3D). Ces dernières années, les scientifiques ont découvert que la dynamique des protéines est étroitement liée à l’activité biologique de certaines enzymes et protéines.

Si tel est le cas pour une enzyme donnée, qu’en est-il de la conservation de ces mouvements d’un point de vue évolutif ? En d’autres termes, les mouvements atomiques spécifiques d’une famille d’enzymes sont-ils toujours présents et conservés de manière similaire pour préserver la fonction biologique ?

Cela impliquerait que les mouvements à l’échelle atomique au sein des protéines sont un déterminant important de la pression sélective subie pour préserver la fonction biologique, similaire à la préservation d’une séquence d’acides aminés ou d’une structure protéique.

Dans l’article, l’équipe du professeur Doucet et ses collaborateurs américains présentent une analyse moléculaire et dynamique de plusieurs ribonucléases, des enzymes appelées RNases qui catalysent la dégradation de l’ARN en éléments plus petits. Les RNases d’une poignée d’espèces de vertébrés, y compris les primates et les humains, ont été sélectionnées en fonction de leur homologie structurelle et fonctionnelle.

Cette étude, qui s’appuie sur des recherches *précédemment publiées par l’équipe, démontre de manière convaincante que les RNases qui conservent des fonctions biologiques spécifiques chez diverses espèces conservent également un profil dynamique très similaire entre elles. En revanche, les RNases structurellement similaires avec une fonction biologique distincte présentent un profil dynamique unique, suggérant fortement que la préservation de la dynamique est liée à la fonction biologique dans ces biocatalyseurs.

L’élucidation des mouvements essentiels au fonctionnement d’une protéine ou d’une enzyme est donc prometteuse pour exploiter son potentiel thérapeutique. Cela pourrait fournir une cible potentielle pour contrôler les fonctions des protéines et des enzymes dans la cellule, un domaine connu sous le nom de modulation ou inhibition allostérique.

Par exemple, inhiber avec succès une enzyme en liant un médicament à son site actif (ou orthostérique) tout en ciblant également un site allostérique à la surface d’une protéine pourrait faire d’une pierre deux coups. L’idée ici est d’inhiber le site actif de l’enzyme tout en perturbant sa dynamique moléculaire en ciblant un site allostérique. Cette action inhibitrice réduirait également de manière significative le développement de la résistance aux antibiotiques.

La résistance aux médicaments est un problème de santé mondial. Ces dernières années, l’un des exemples les plus convaincants et les plus largement médiatisés de cela a été la résistance aux antibiotiques dans la lutte contre les bactéries qui infectent les humains et les animaux de ferme.

En conclusion, étant donné que des mouvements moléculaires spécifiques sont uniquement observables dans certaines familles d’enzymes, cela permettrait aux chercheurs d’atteindre un degré remarquable de sélectivité dans le développement d’inhibiteurs allostériques uniques, le tout sans affecter les enzymes structurellement ou fonctionnellement homologues.