Des scientifiques découvrent un mécanisme d’auto-signalisation à l’origine de la réponse anti-tumorale des lymphocytes T

Des scientifiques de l’Université de Californie à San Diego ont découvert une propriété des lymphocytes T qui pourrait inspirer de nouvelles thérapies anti-tumorales. Grâce à une forme d’auto-signalisation cellulaire précédemment non décrite, il a été démontré que les cellules T s’activent dans les tissus périphériques, alimentant leur capacité à attaquer les tumeurs.

L’étude, publiée le 8 mai 2023 dans Immunitéa été dirigée par le premier auteur de l’étude et boursier postdoctoral Yunlong Zhao, PhD, et les co-auteurs principaux Enfu Hui, PhD, professeur à l’École des sciences biologiques de l’UC San Diego et Jack D. Bui, MD, PhD, professeur de pathologie à École de médecine de l’UC San Diego.

Les lymphocytes T sont un type de globules blancs qui protègent contre les infections et aident à combattre le cancer. Dans les organes lymphatiques, les lymphocytes T sont entraînés par des cellules présentatrices d’antigènes qui, comme leur nom l’indique, présentent un antigène (un morceau de tumeur ou un agent pathogène) aux lymphocytes T, stimulant une réponse immunitaire.

Un élément clé de ce processus est la liaison de B7, une protéine à la surface des cellules présentatrices d’antigène, avec CD28, un récepteur des cellules T. Cette interaction B7:CD28 est un moteur majeur de la réponse immunitaire des lymphocytes T. Une fois formées, les cellules T quittent les organes lymphatiques et voyagent à travers le corps pour trouver et attaquer leurs cibles.

Des travaux plus récents ont depuis révélé que les cellules T peuvent en fait produire leur propre B7 ou prendre la protéine B7 des cellules présentatrices d’antigène et l’amener avec elles, mais la raison exacte pour laquelle elles le font n’est pas claire. Cela a également conduit les chercheurs à se demander si les lymphocytes T, désormais équipés à la fois d’un récepteur et de son ligand, pourraient être capables de s’activer.

Grâce à une série d’expériences, les chercheurs ont découvert que les cellules T pouvaient en effet s’auto-activer en plissant leur membrane cellulaire vers l’intérieur pour permettre à la protéine B7 et au récepteur CD28 de se lier.

“Les gens supposent souvent que la membrane cellulaire est plate, mais cela ressemble plus à un littoral avec beaucoup de criques et de baies”, a déclaré Hui. “Nous avons découvert que les courbures locales de la membrane sont en fait une dimension riche de l’auto-signalisation des lymphocytes T, ce qui change de paradigme dans un domaine qui supposait que cela ne se produisait qu’entre les cellules.”

Les chercheurs ont ensuite confirmé que cette auto-stimulation était effectivement efficace pour stimuler la fonction des lymphocytes T et ralentir la croissance tumorale dans un modèle murin de cancer.

“Lorsqu’une cellule T sort d’un organe lymphatique et pénètre dans un environnement tumoral, c’est comme quitter la maison et faire une longue randonnée dans les bois”, a déclaré Bui. “De la même manière qu’un randonneur apporte des collations pour les soutenir tout au long du voyage, les cellules T apportent leur propre signal pour les faire avancer. Maintenant, la question passionnante est de savoir jusqu’où iront-ils si nous pouvons leur fournir plus de nourriture ?”

Le ravitaillement en carburant des lymphocytes T pourrait être réalisé en fournissant plus de sources de B7 dans les organes lymphatiques ou dans la tumeur elle-même. Une autre option, selon les auteurs, serait de développer une thérapie cellulaire dans laquelle des cellules T modifiées dotées de capacités d’auto-signalisation améliorées seraient administrées directement à un patient.

Les chercheurs suggèrent également que ce système pourrait être utilisé comme biomarqueur du cancer, dans la mesure où les patients dont les tumeurs contiennent de nombreuses cellules T avec B7 pourraient mieux lutter contre la maladie.

D’autre part, chez les patients atteints de maladies auto-immunes telles que le lupus ou la sclérose en plaques, les médecins pourraient prescrire des inhibiteurs de l’endocytose pour empêcher la cellule de former des concavités, bloquant efficacement l’interaction B7: CD28 pour réduire la fonction hyperactive des cellules T.

« Nous avons trouvé un moyen permettant aux cellules T de vivre en dehors de leur domicile normal et de survivre dans l’environnement étranger d’une tumeur, et nous pouvons maintenant développer des stratégies cliniques pour augmenter ou diminuer ces voies pour traiter la maladie », a déclaré Hui.

Les co-auteurs incluent : Yunlong Zhao, Christine Caron, Ya-Yuan Chan, Calvin K. Lee, Xiaozheng Xu, Jibin Zhang et Takeya Masubuchi à l’UC San Diego, ainsi que Chuan Wu au National Cancer Institute.