Une nouvelle classe d’antibiotiques pour lutter contre les bactéries résistantes

Chaque année, plus de cinq millions de personnes dans le monde meurent des suites de bactéries résistantes aux antibiotiques les plus courants. De nouveaux antibiotiques sont nécessaires de toute urgence pour garantir que les infections bactériennes chez les patients puissent encore être traitées avec succès. “Malheureusement, le pipeline de développement de nouveaux antibiotiques est assez vide”, déclare le chimiste Oliver Zerbe, responsable des installations de RMN à l’Université de Zurich. “Cela fait plus de 50 ans que les derniers antibiotiques contre des molécules cibles auparavant inutilisées ont été approuvés.”

Dans une étude récemment publiée dans Avancées scientifiques, Zerbe discute maintenant du développement d’une classe d’antibiotiques hautement efficaces qui combattent les bactéries Gram-négatives d’une nouvelle manière. L’OMS classe ce groupe de bactéries comme extrêmement dangereux. Le groupe, dont la résistance est particulièrement élevée en raison de leur double membrane cellulaire, comprend par exemple des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes. Outre l’équipe de l’UZH, des chercheurs de la société pharmaceutique Spexis AG ont également participé à l’étude dans le cadre d’une collaboration cofinancée par Innosuisse.

Peptide naturel chimiquement optimisé

Le point de départ de l’étude des chercheurs était un peptide naturel appelé thanatine, que les insectes utilisent pour repousser les infections. La thanatine perturbe un important pont de transport des lipopolysaccharides entre les membranes externe et interne des bactéries Gram-négatives, comme l’a révélé il y a quelques années une étude menée par le professeur à la retraite de l’UZH, John Robinson. En conséquence, ces métabolites s’accumulent à l’intérieur des cellules et les bactéries périssent. Cependant, la thanatine ne convient pas comme antibiotique, entre autres en raison de sa faible efficacité et parce que les bactéries y deviennent rapidement résistantes.

Les chercheurs ont donc modifié la structure chimique de la thanatine pour améliorer les caractéristiques du peptide. “Pour ce faire, les analyses structurelles étaient essentielles”, explique Zerbe. Son équipe a assemblé synthétiquement les différents composants du pont de transport bactérien, puis a utilisé la résonance magnétique nucléaire (RMN) pour visualiser où et comment la thanatine se lie et perturbe le pont de transport. À l’aide de ces informations, les chercheurs de Spexis AG ont planifié les modifications chimiques nécessaires pour renforcer les effets antibactériens du peptide. D’autres mutations ont été faites pour augmenter la stabilité de la molécule, entre autres.

Efficace, sûr et insensible à la résistance

Les peptides synthétiques ont ensuite été testés sur des souris atteintes d’infections bactériennes et ont donné des résultats exceptionnels. “Les nouveaux antibiotiques se sont avérés très efficaces, en particulier pour traiter les infections pulmonaires”, explique Zerbe. “Ils sont également très efficaces contre les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes, là où la plupart des autres antibiotiques échouent.” De plus, les peptides nouvellement développés ne sont ni toxiques ni nocifs pour les reins, et ils se sont également avérés stables dans le sang sur une plus longue période – toutes propriétés nécessaires pour obtenir l’approbation en tant que médicament. Cependant, d’autres études précliniques sont nécessaires avant que les premiers tests chez l’homme puissent commencer.

Lors du choix des peptides les plus prometteurs pour leur étude, les chercheurs se sont assurés qu’ils seraient également efficaces contre les bactéries qui ont déjà développé une résistance à la thanatine. “Nous sommes convaincus que cela ralentira considérablement le développement de la résistance antibactérienne”, déclare Zerbe. “Nous avons maintenant la perspective de la disponibilité d’une nouvelle classe d’antibiotiques qui est également efficace contre les bactéries résistantes.”