CRISPR-Cas9 pour réduire les comportements répétitifs de l’autisme

Les scientifiques ont utilisé l’édition du gène CRISPR-Cas9 pour atténuer certains symptômes de l’autisme chez les souris atteintes d’une forme de syndrome de l’X fragile, la cause la plus fréquente de trouble du spectre autistique.


Les chercheurs ont injecté des nanoparticules d'or (en haut à droite) dans le cerveau de souris atteintes du syndrome de l'X fragile pour modifier l'ADN (ciseaux) et éliminer un récepteur de neurotransmetteur ce qui réduit le comportement répétitif typique des troubles du spectre autistique - Crédit : University of Texas Health Science Center at San Antonio
Les chercheurs ont injecté des nanoparticules d'or (en haut à droite) dans le cerveau de souris atteintes du syndrome de l'X fragile pour modifier l'ADN (ciseaux) et éliminer un récepteur de neurotransmetteur ce qui réduit le comportement répétitif typique des troubles du spectre autistique - Crédit : University of Texas Health Science Center at San Antonio

En utilisant des nanoparticules d’or pour administrer l’enzyme Cas9 dans le cerveau, une technique développée à l’Université de Californie à Berkeley et appelée CRISPR-Gold, les chercheurs ont pu éditer le gène d’un récepteur de neurotransmetteur et réduire le comportement répétitif du syndrome de l’X fragile (FXS). Étant donné que les comportements répétitifs exagérés sont communs dans les troubles du spectre autistique, la réduction efficace de ces comportements dans les modèles de souris FXS démontre l’application potentielle de cette technique à d’autres types d’autisme pour lesquels la cause génétique est connue selon les chercheurs.1

L’utilisation de CRISPR-Gold

Il n’y a pas encore de traitements ou de remèdes pour l’autisme et on a de nombreux échecs sur les essais cliniques de traitements à base de petites molécules ciblant les protéines responsables de l’autisme selon Hye Young Lee, professeur adjoint de physiologie cellulaire et intégrative à l’Université du Texas. C’est le premier cas où nous avons pu éditer un gène causal pour l’autisme dans le cerveau et montrer la restauration des symptômes comportementaux.

Selon les chercheurs, CRISPR-Gold présente de nombreux avantages par rapport à d’autres moyens pour introduire Cas9 dans le corps, notamment il réduit l’utilisation de virus. L’aspect intéressant de ce papier que si vous injectez CRISPR-Gold dans le cerveau, alors vous pourriez éliminer des gènes pathogènes et voir des changements comportementaux assez importants selon Niren Murthy, inventeur de CRISPR-Gold.

Les personnes, qui ont des troubles du spectre autistique, ont des problèmes d’interaction avec d’autres personnes ainsi que des comportements répétitifs exagérés tels que le balancement. Même si les TSA semblent avoir diverses causes incluant de multiples mutations génétiques, les troubles monogéniques comme le FXS sont un moyen plus simple d’explorer les causes et les traitements potentiels. Alors que les troubles du spectre autistique affectent plus de 1 % de tous les enfants, le FXS est rare, survenant chez 1 garçon sur 4 000 et 1 sur 6 000 filles. Les résultats sont publiés dans la revue mensuelle Nature Biomedical Engineering.

Cas9 pour désactiver un gène dans le cerveau

La nouvelle étude est la première démonstration qu’on peut transporter la protéine Cas9 dans le cerveau pour désactiver un gène et avoir des effets thérapeutiques. Alors que d’autres chercheurs ont inséré des gènes pour Cas9 dans les neurones via des virus comme le virus adéno-associé, des problèmes surviennent parce que le gène continue à exprimer l’enzyme Cas9, conduisant à la coupe aléatoire d’autres gènes. CRISPR-Gold transporte le complexe Cas9, composé de la protéine Cas9 purifiée et l’ARN guide, directement dans les cellules où il coupe plusieurs fois, mais il disparaît par la suite.

Les chercheurs ont injecté des nanoparticules d'or (en haut à droite) dans le cerveau de souris atteintes du syndrome de l'X fragile pour modifier l'ADN (ciseaux) et éliminer un récepteur de neurotransmetteur ce qui réduit le comportement répétitif typique des troubles du spectre autistique - Crédit : University of Texas Health Science Center at San Antonio

Les chercheurs ont injecté des nanoparticules d’or (en haut à droite) dans le cerveau de souris atteintes du syndrome de l’X fragile pour modifier l’ADN (ciseaux) et éliminer un récepteur de neurotransmetteur ce qui réduit le comportement répétitif typique des troubles du spectre autistique – Crédit : University of Texas Health Science Center at San Antonio

Si vous injectez de l’ADN CRISPR en utilisant un virus, alors vous ne pouvez pas contrôler la quantité d’expression de la protéine Cas9 et de l’ARN guide, donc l’injection via un virus a un problème potentiel selon Lee. Je pense que la méthode CRISPR-Gold est très intéressante parce que nous pouvons contrôler la quantité que nous souhaitons injecter et cela minimise probablement les effets secondaires de l’utilisation de CRISPR. La technique ouvre la porte au traitement des troubles allant de la dépendance aux opiacés et de la douleur neuropathique à la schizophrénie et aux crises d’épilepsie selon Murthy.

Calmer un cerveau surexcité

Dans l’expérience sur des souris avec FXS, les chercheurs ont injecté CRISPR-Gold portant le complexe Cas9 dans le striatum du cerveau, une région connue pour la médiation de la formation des habitudes, y compris celle liée aux comportements répétitifs communs aux TSA. Le Cas9 ciblait un récepteur excitateur, le récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGluR5), qui est impliqué dans la communication entre les neurones et qui est connu pour être dérégulé dans le FXS. En désactivant le gène de mGluR5, les chercheurs ont pu atténuer la signalisation exagérée entre les cellules et réduire le comportement répétitif.

Avant cette expérience, nous ignorions si le récepteur mGluR5 dans le striatum était spécifiquement impliqué dans un comportement répétitif exagéré et c’est donc une découverte biologique importante de notre étude selon Lee.

Une réduction considérable des comportements répétitifs

Chez les souris avec FXS, le comportement répétitif incluait un creusement obsessionnel et des sauts périodiques dans l’air. Le creusement a été réduit d’environ 30 % tandis que le saut a diminué de 70 %. Environ 50 % des gènes mGluR5 dans le striatum ont été édités ce qui a réduit de près de moitié le nombre de protéines réceptrices. Les sociétés pharmaceutiques ont essayé d’injecter des médicaments à petites molécules dans le système sanguin pour bloquer le même récepteur et même si elles ont noté une certaine réduction du comportement répétitif, les souris n’ont pas répondu aux traitements ultérieurs en devenant apparemment tolérantes.

Pour créer CRISPR-Gold, une nanoparticule d'or est recouverte d'oligonucléotides d'ADN et décorée de ribonucléoprotéines Cas9, de complexes de protéines et d'ARN guide. Il est ensuite recouvert d'un polymère qui aide la particule à être absorbée par les cellules et pour cette étude, c'était pour les neurones, les astrocytes et les microglies dans le cerveau - Crédit : UC Berkeley

Pour créer CRISPR-Gold, une nanoparticule d’or est recouverte d’oligonucléotides d’ADN et décorée de ribonucléoprotéines Cas9, de complexes de protéines et d’ARN guide. Il est ensuite recouvert d’un polymère qui aide la particule à être absorbée par les cellules et pour cette étude, c’était pour les neurones, les astrocytes et les microglies dans le cerveau – Crédit : UC Berkeley

Le système CRISPR-Gold a été développé par Murthy, qui se concentre sur l’administration de médicaments et le développement de nouveaux antibiotiques. La technique utilise des nanoparticules d’or couvertes par des chaînes d’ADN qui maintiennent les molécules Cas9. Ces dernières sont une combinaison d’une enzyme de coupe génique et d’un ARN guide qui abrite le gène de mGluR5. Le paquet est encapsulé dans un polymère qui l’aide à pénétrer dans les cellules appropriées.

L’année dernière, Murthy et ses collègues ont démontré que CRISPR-Gold pouvait transporter Cas9 dans les cellules musculaires et remplacer un gène muté par un gène normal pour améliorer la force chez les souris atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne. Le nouveau papier prouve que CRISPR-Gold peut réussir à transporter Cas9 dans une variété de cellules dans le cerveau.

Nous avons montré dans ce papier que nous étions également capables d’éditer des non-neurones que sont les microglies. Les microglies font partie du système immunitaire du cerveau et les astrocytes qui supportent les neurones selon Murthy. Nous les avons édités plus efficacement que les neurones et ces composants peuvent jouer un rôle très important dans beaucoup de maladies.

Sources

1.
Nature Biomedical Engineering. Nature Biomedical Engineering. 10.1038/s41551-018-0252-8″ target=”_blank” rel=”noopener noreferrer”>http://dx.doi.org/10.1038/s41551-018-0252-8. Published June 25, 2018. Accessed June 25, 2018.
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Jacqueline Charpentier

Ayant fait une formation en chimie, il est normal que je me sois retrouvée dans une entreprise d'emballage. Désormais, je publie sur des médias, des blogs et des magazines pour vulgariser l'actualité scientifique et celle de la santé.

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