Tueur T contre mémoire – L’ADN n’est pas le destin des cellules T –

Les chercheurs ont montré comment un complexe protéique spécifique guide la traduction d’un important facteur de transcription immunitaire dans une région de la cellule T mère. Lorsque la cellule se divise, parce que le facteur de transcription n’est que dans une région, il est alors hérité de manière asymétrique dans deux cellules filles. Le facteur de transcription dirige l’expression d’un ensemble de gènes dans une cellule fille, la poussant à devenir une cellule effectrice, tandis que l’autre devient une cellule mémoire.

“Nos résultats suggèrent que les événements qui se produisent très tôt dans la vie d’une cellule T peuvent influencer la fonction de la cellule beaucoup plus tard”, a déclaré l’auteur correspondant Doug Green, Ph.D., chaire du département d’immunologie de St. Jude. “Nous avons découvert une façon dont le système immunitaire s’assure que lorsque les cellules T sont activées, la réponse sera diverse, avec certaines cellules, les effecteurs, lançant un assaut rapide sur l’envahisseur et d’autres en réserve pour plus tard, comme mémoire. cellules.”

Deux filles très différentes avec le même ADN

Le système immunitaire a de nombreux types de cellules différentes avec des fonctions variées. L’un des principaux types de cellules est les cellules T CD8 +. Ces cellules sont responsables de la destruction directe des cellules infectées et tumorales. Ils sont activés par une cellule spéciale qui présente un peu de virus ou de cellule tumorale, appelé antigène, à leur surface. Le point de contact entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigène s’appelle la synapse immunitaire. Après activation, les lymphocytes T se divisent en cellules filles génétiquement identiques.

De nombreuses cellules filles deviennent des cellules effectrices qui tuent également les cellules infectées ou cancéreuses. Cependant, certaines des cellules filles deviennent des cellules mémoire pour aider à se protéger contre de futures infections ou le même cancer. Avant cette étude, on ne savait pas comment les cellules effectrices et les cellules mémoire pouvaient provenir de la même cellule T mère.

Une protéine instable, perdue sans traduction

Comme premier indice, le groupe de Green avait précédemment montré que les deux premières cellules filles d’un parent de cellules T activées avaient des niveaux différents de la protéine c-Myc. Ceci est important, car c-Myc est un facteur de transcription connu pour piloter l’expression de gènes qui font que les lymphocytes T deviennent des cellules effectrices. Cependant, c-Myc est instable, la moitié de tout c-Myc dans la cellule disparaît en 20 minutes. Alors, comment c-Myc est-il présent suffisamment longtemps et dans la bonne position pour être préférentiellement divisé en une cellule fille ?

Normalement, la réponse implique l’ARNm. L’ARNm sert de matrice que les cellules utilisent pour fabriquer une protéine. Lorsqu’une protéine instable est concentrée dans une partie d’une cellule, c’est parce que sa matrice d’ARNm est limitée à cet endroit. Cependant, c-myc Les transcrits d’ARNm semblaient être uniformément répartis dans la cellule.

Au lieu de cela, les chercheurs ont découvert que le complexe protéique qui fabrique c-Myc n’était présent qu’à proximité de la synapse immunitaire. Le complexe spécifique responsable de la traduction de c-Myc est appelé complexe du facteur d’initiation de la traduction eucaryote 4F (eIF4F). Le complexe eIF4F est une machinerie de traduction, qui prend les messages d’ARNm et les transforme en protéines, dans ce cas, c-Myc.

Le c-myc L’ARNm a une structure compliquée à une extrémité. Seul le complexe eIF4F peut utiliser la structure compliquée du c-myc ARNm pour démarrer le processus de traduction en protéine. Par conséquent, c-Myc n’est produit que là où eIF4F est présent, ce qui relègue c-Myc d’un côté de la cellule.

C’est la première fois que la localisation de la machinerie de traduction est décrite comme la raison pour laquelle une protéine est présente dans une seule partie de la cellule.

Trouver une plateforme moléculaire

Alors que l’emplacement d’eIF4F explique pourquoi c-Myc ne se trouve que dans une partie de la cellule, il a révélé un nouveau mystère : comment eIF4F s’est-il concentré à une extrémité de la cellule ?

Les scientifiques ont utilisé une technique de microscopie spéciale, appelée microscopie d’expansion, pour “faire exploser” une cellule T afin d’apprendre comment eIF4F se déplaçait dans la cellule. C’est à peu près l’équivalent de faire exploser une souris à la taille d’un éléphant. Cette étude est la première fois que la technique a été utilisée avec une cellule T primaire. Le groupe de Green a vu comment eIF4F se déplaçait à travers la cellule jusqu’à une extrémité par la synapse immunitaire, y compris à la fois les mécanismes de trafic et le placement éventuel d’eIF4F sur une “plate-forme” moléculaire associée à la synapse.

Le « codage à barres » génétique confirme le sort des cellules sœurs

Le groupe de Green a vérifié que des paires de cellules “sœurs” – des cellules filles du même parent – ont commencé à exprimer des gènes de deux lignées différentes, effecteur ou mémoire. Le groupe a adopté un système génétique de “code à barres” pour retracer quelles cellules individuelles étaient directement liées. C’était un exploit technique extrême, car en dehors de la séquence de codes à barres réarrangée, il y avait de nombreuses cellules génétiquement identiques. Mais le groupe a pu séquencer les transcrits d’ARNm de ces cellules. Les transcriptions ont montré que des cellules sœurs génétiquement identiques avec des codes-barres correspondants exprimaient différents gènes connus pour être liés à leur sous-type respectif de lymphocytes T.

“Cette étude est la première fois que nous pouvons dire, avec confiance, que deux cellules sœurs peuvent avoir des modèles d’expression génique très différents”, a déclaré Green. “L’étude démontre également qu’il existe des principes de base de l’architecture cellulaire, qui créent des plates-formes sur lesquelles les événements intracellulaires peuvent se localiser. Lors de la division, des asymétries dans la distribution de ces plates-formes peuvent entraîner une diversification du destin cellulaire. Les détails peuvent ne pas être les mêmes pour d’autres types de cellules, mais les principes sont susceptibles de tenir.”

L’étude a été financée en partie par l’Institut national du cancer (P30 CA021765), l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (RO1AI123322, R01AI154470 et R01AI136514), la Fondation allemande pour la recherche (LI 2967/1-1) et l’ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de Saint-Jude.