La construction de gènes Hox artificiels permet aux chercheurs de voir comment les cellules apprennent leur emplacement dans le corps

Leurs conclusions, publiées dans La scienceconfirmez comment les grappes de Hox les gènes aident les cellules à apprendre et à se rappeler où elles se trouvent dans le corps.

Hox les gènes comme architectes du corps

Presque tous les animaux – des humains aux oiseaux en passant par les poissons – ont un axe antéro-postérieur, ou une ligne qui va de la tête à la queue. Au cours du développement, les gènes Hox agissent comme des architectes, déterminant le plan d’où les cellules vont le long de l’axe, ainsi que les parties du corps qu’elles composent. Hox les gènes assurent que les organes et les tissus se développent au bon endroit, formant le thorax ou plaçant les ailes dans les bonnes positions anatomiques.

Si Hox les gènes échouent à cause d’une mauvaise régulation ou d’une mutation, les cellules peuvent se perdre, jouant un rôle dans certains cancers, malformations congénitales et fausses couches.

“Je ne pense pas que nous puissions comprendre le développement ou la maladie sans comprendre Hox gènes”, a déclaré Esteban Mazzoni, professeur agrégé de biologie à NYU et co-auteur principal de l’étude.

Malgré leur importance dans le développement, Hox les gènes sont difficiles à étudier. Ils sont étroitement organisés en grappes, avec seulement Hox gènes dans le morceau d’ADN où ils se trouvent et aucun autre gène qui les entoure (ce que les scientifiques appellent un “désert de gènes”). Et tandis que de nombreuses parties du génome ont des éléments répétitifs, Hox les grappes n’ont pas de telles répétitions. Ces facteurs les rendent uniques mais difficiles à étudier avec l’édition de gènes conventionnelle sans affecter les voisins. Hox gènes.

Recommencer avec de l’ADN synthétique

Les scientifiques pourraient-ils créer des Hox gènes pour mieux les étudier, plutôt que de compter sur l’édition de gènes ?

“Nous sommes très bons pour lire le génome ou séquencer l’ADN. Et grâce à CRISPR, nous pouvons apporter de petites modifications au génome. Mais nous ne sommes toujours pas bons pour écrire à partir de zéro”, a expliqué Mazzoni. “L’écriture ou la construction de nouveaux morceaux du génome pourrait nous aider à tester la suffisance – dans ce cas, découvrir ce que la plus petite unité du génome est nécessaire pour qu’une cellule sache où elle se trouve dans le corps.”

Mazzoni a fait équipe avec Jef Boeke, directeur de l’Institute of System Genetics de la NYU Grossman School of Medicine, connu pour son travail de synthèse d’un génome de levure synthétique. Le laboratoire de Boeke cherchait à transposer cette technologie aux cellules de mammifères.

L’étudiant diplômé Sudarshan Pinglay du laboratoire de Boeke a fabriqué de longs brins d’ADN synthétique en copiant l’ADN du Hox gènes de rats. Les chercheurs ont ensuite livré l’ADN à un emplacement précis dans les cellules souches pluripotentes de souris. L’utilisation des différentes espèces a permis aux chercheurs de faire la distinction entre l’ADN synthétique de rat et les cellules naturelles de souris.

“Le Dr Richard Feynman a dit : ‘Ce que je ne peux pas créer, je ne le comprends pas.’ Nous sommes maintenant à un pas de géant vers la compréhension Hox“, a déclaré Boeke, qui est également professeur de biochimie et de pharmacologie moléculaire à NYU Grossman et co-auteur principal de l’étude.

En train d’étudier Hox groupes

Avec l’artificiel Hox ADN dans les cellules souches de souris, les chercheurs pourraient maintenant explorer comment Hox les gènes aident les cellules à apprendre et à se rappeler où elles se trouvent. Chez les mammifères, Hox les clusters sont entourés de régions régulatrices qui contrôlent Hox les gènes sont activés. On ne savait pas si le cluster seul ou le cluster plus d’autres éléments était nécessaire pour que les cellules apprennent et se souviennent où elles se trouvent.

Les chercheurs ont découvert que ces grappes denses en gènes contiennent à elles seules toutes les informations nécessaires aux cellules pour décoder un signal de position et s’en souvenir. Ceci suggère que la nature compacte de Hox clusters est ce qui aide les cellules à apprendre leur emplacement, confirmant une hypothèse de longue date sur Hox gènes qui étaient auparavant difficiles à tester.

La création d’ADN synthétique et artificiel Hox gènes ouvre la voie à de futures recherches sur le développement animal et les maladies humaines.

“Différentes espèces ont des structures et des formes différentes, dont beaucoup dépendent de la façon dont Hox les clusters sont exprimés. Par exemple, un serpent est un long thorax sans membres, tandis qu’un patin n’a pas de thorax et n’a que des membres. Une meilleure compréhension de Hox les clusters peuvent nous aider à comprendre comment ces systèmes sont adaptés et modifiés pour créer différents animaux », a déclaré Mazzoni.

“Plus largement, cette technologie d’ADN synthétique, pour laquelle nous avons construit une sorte d’usine, sera utile pour étudier les maladies génomiquement compliquées et nous avons maintenant une méthode pour produire des modèles beaucoup plus précis pour elles”, a déclaré Boeke.

Ce travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health (subventions RM1HG009491, R01AG075272, R01NS100897, R01GM127538 et F32CA239394), New York State Stem Cell Science (C322560GG) et Melanoma Research Foundation (687306).