Un nouvel aperçu de la façon dont les produits chimiques interdits depuis longtemps (PCB) libèrent leur toxicité à l’intérieur du corps


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  • Les biphényles polychlorés (PCB) (*1) étaient largement utilisés dans les produits industriels et commerciaux, notamment les plastiques, les peintures, les équipements électroniques et les fluides isolants. Leur fabrication a été largement interdite à partir de la fin des années 70 en raison de leur toxicité, mais de grandes quantités restent encore dans notre environnement et s’accumulent dans le corps des animaux.

    Les PCB chiraux (*2) sont des PCB qui ont deux isomères à image miroir (*3) ; ces isomères sont des reflets identiques les uns des autres avec la même composition. Les PCB chiraux sont particulièrement dangereux car ils ont plus d’atomes de chlore, qui sont difficiles à décomposer pour le corps, ils peuvent donc s’accumuler facilement dans le corps et leurs isomères sont métabolisés différemment, provoquant une toxicité spécifique aux isomères (en particulier des problèmes de développement neurologique). Cependant, le processus derrière ce métabolisme sélectif n’était pas connu. Pour résoudre ce problème, un groupe de recherche a mis en lumière la manière dont les enzymes produites par le corps métabolisent de manière inégale les isomères à image miroir. Ces résultats permettront d’estimer les voies de métabolisme et de détoxification des PCB chez l’animal. Ils contribueront également au développement d’une technologie permettant de faire des prédictions sur les isomères miroirs des PCB chiraux, afin que nous puissions mieux comprendre la toxicité potentielle chez l’homme et d’autres mammifères.

    Ces découvertes ont été faites par une collaboration de recherche multi-institutionnelle, qui comprenait le professeur associé INUI Hideyuki (Kobe University Biosignal Research Center), le chercheur principal MATSUMURA ​​Chisato (Hyogo Prefectural Institute of Environmental Sciences), le professeur YAMAMOTO Keiko et le professeur ITOH Toshimasa (Showa Pharmaceutical University ), professeur associé MORI Tadashi (École supérieure d’ingénierie de l’Université d’Osaka) et professeur invité NAKANO Takeshi (Centre de recherche de l’Université d’Osaka pour la préservation de l’environnement).

    Ces résultats de recherche ont été publiés en ligne dans les revues académiques internationales Sciences et technologie de l’environnement le 8 juillet et Chimiosphère le 6 septembre 2022.

    Points principaux

    • Dans le passé, les BPC étaient utilisés dans une vaste gamme de produits industriels et commerciaux. Ces composés chimiques hautement cancérigènes restent dans notre environnement et s’accumulent à l’intérieur des organismes.
    • Les PCB ont une toxicité semblable à celle des dioxines et la recherche sur le métabolisme des PCB progresse.
    • Cependant, la recherche n’avait pas encore découvert comment les isomères à image miroir des PCB chiraux sont métabolisés.
    • Les chercheurs ont séparé les deux atropisomères (isomères à image miroir) trouvés dans chaque type de PCB chiral et les ont utilisés comme substrats pour les enzymes CYP (*4).
    • Même si une paire d’atropisomères est physiquement et chimiquement identique, il y avait une grande différence dans la mesure dans laquelle ils étaient métabolisés.
    • Les différences dans l’inhibition de la liaison des acides aminés du CYP de chaque atropisomère entraînent une métabolisation différente des atropisomères.
    • Ces découvertes seront utiles pour mesurer les atropisomères des PCB chiraux, qui s’accumulent facilement dans le corps des animaux.

    Fond de recherche

    Même si la fabrication et l’utilisation des PCB ont été interdites il y a environ 50 ans, ils sont toujours présents dans l’environnement. Il a été découvert que les BPC s’accumulent dans le corps des humains et d’autres animaux lors de la consommation d’aliments. En particulier, les PCB avec de nombreuses liaisons chlorées sont résistants à l’eau et ne se décomposent pas facilement. Cela permet à de fortes concentrations de ces BPC de s’accumuler dans le corps des animaux, ce qui nuit à leur santé. La toxicité des PCB est induite par le récepteur aryl-hydrocarbure (AhR) (*5), provoquant des effets indésirables similaires à l’empoisonnement à la dioxine (*6) tels que le cancer, la tératogenèse et des dommages au système immunitaire. Des recherches sont menées sur les types particuliers de PCB largement connus pour provoquer ces effets, qui sont des PCB de type dioxine avec un ortho substitution du chlore dans le cycle biphényle de leur structure chimique, ou PCB sans substitution. Cependant, si un PCB a plus de 3 substitutions de chlore à la ortho position du cycle biphényle, il devient un isomère à image miroir appelé PCB chiral. Ces PCB chiraux ne présentent pas de toxicité de type dioxine mais sont beaucoup plus dangereux, se liant aux récepteurs de la ryanodine (RyR) dans les organismes pour devenir neurotoxiques. Les deux isomères à image miroir (appelés atropisomères) du PCB chiral ont des propriétés physiques et chimiques identiques et existent dans un rapport de 1: 1 dans le PCB chiral commercial. Cependant, des ratios biaisés sont souvent observés dans l’environnement et chez les animaux tels que les vers de terre et les baleines, ainsi que chez les humains. On pense que ce rapport déséquilibré est principalement causé par le métabolisme et que l’un des atropisomères chiraux des PCB est davantage affecté par la réaction métabolique, réduisant ainsi sa concentration.

    Cependant, très peu de recherches ont été menées sur les différences dans la façon dont ces atropisomères sont métabolisés ni sur l’arrangement structurel des enzymes métaboliques.

    Méthodologie de la recherche

    Pour combler ce manque de connaissances, l’équipe a mené des recherches axées sur l’enzyme métabolique cytochrome P450 (enzyme CYP). L’enzyme CYP réagit avec des composés étrangers qui pénètrent dans le corps d’un animal (par exemple, des produits chimiques ou des polluants dans les aliments ou des médicaments). Le CYP peut les convertir en composés hydrosolubles et favoriser leur expulsion du corps. Des recherches antérieures menées par ce groupe ont montré que les enzymes CYP hydroxylent et déchlorent les PCB de type dioxine. Cela diminue la liaison du PCB avec AhR et augmente sa solubilité dans l’eau, favorisant l’expulsion du corps et neutralisant ainsi sa toxicité. En d’autres termes, le CYP est une enzyme importante qui détermine si oui ou non les PCB sont traités comme des composés toxiques par l’organisme. Pour mesurer l’action métabolique du CYP sur le PCB chiral, les chercheurs ont mis en place un modèle d’ancrage de l’enzyme CYP et du PCB. Ils l’ont utilisé pour estimer la structure des métabolites des PCB et la structure du CYP qui décide de métaboliser différemment chacun des atropisomères des PCB.

    Pour l’expérience, le groupe a sélectionné trois types de PCB chiraux, chacun avec un nombre différent d’atomes de chlore substitués ; CB45 (4 substitutions de chlore), CB91 (5 substitutions de chlore) et CB183 (7 substitutions de chlore). Ils ont séparé les atropisomères de chaque type de PCB chiral par chromatographie et les ont laissés réagir avec une enzyme CYP humaine. On pense que la recherche sur la séparation des atropisomères et leur réaction n’a pas été faite jusqu’à présent. Les résultats ont révélé de grandes différences dans la façon dont chaque atropisomère est métabolisé. Cela a révélé que même si les deux atropisomères d’un PCB ont la même composition physique et chimique, ils sont biologiquement différents. Les chercheurs ont découvert que l’un des atropisomères chiraux de PCB était plus métabolisé que l’autre, perturbant le rapport 1:1. De plus, on pense que la quantité de (aS)-CB183 atropisomer diminue parce qu’il est métabolisé plus que l’autre atropisomère, et cela est corroboré par les rapports de faible accumulation de (aS)-CB183 chez l’homme.

    Mais pourquoi ces atropisomères physiquement et chimiquement identiques sont-ils métabolisés différemment par l’enzyme CYP ? Pour résoudre ce mystère, les chercheurs ont utilisé un modèle informatique pour étudier la facilité avec laquelle chaque atropisomère chiral de PCB se lie à la structure chimique du CYP. Ils ont découvert que lorsqu’un atropisomère remplit la cavité de liaison au substrat à l’intérieur de l’enzyme CYP, les acides aminés du CYP (qui forment la cavité) interfèrent avec la liaison entre le CYP et l’atropisomère.

    Par conséquent, l’atropisomère qui n’est pas interféré par les acides aminés du CYP devient facile à métaboliser (atropisomère (unR)-CB45 dans CB45, et (unS)-CB183 dans CB183), entraînant des altérations du rapport original 1:1 des atropisomères trouvés dans le PCB chiral.

    De plus amples recherches

    Les résultats de cette recherche seront utiles pour faire des prédictions sur les atropisomères des PCB chiraux, qui s’accumulent facilement dans le corps des animaux. En d’autres termes, il sera possible de déterminer quel atropisomère est réduit par la réaction métabolique avec les enzymes CYP et quel atropisomère reste à l’intérieur du corps. La toxicité du PCB chiral est activée par la liaison avec RyR, mais la capacité à se lier avec RyR diffère entre les atropisomères. Ces recherches permettront donc d’estimer la toxicité des PCB chiraux.

    Glossaire

    1. Biphényle polychloré (PCB) : Un composé chimique avec entre 1 et 8 atomes de chlore liés à son cycle biphényle. Il existe 209 types de PCB, chacun avec des structures différentes. Jusqu’à la fin des années 1970, les PCB étaient fabriqués pour être utilisés comme huile isolante et se trouvaient également dans une variété de produits, mais leur fabrication et leur utilisation ont été interdites dans le monde entier après qu’il a été découvert qu’ils étaient hautement toxiques. Les PCB contenant de nombreuses liaisons chlorées ne se décomposent pas facilement, de sorte qu’il reste de grandes quantités dans l’environnement et à l’intérieur des organismes, même près de 50 ans après leur interdiction.

    2. PCB chiral : Il s’agit d’un PCB qui a 3 substitutions de chlore ou plus à la ortho position. Cette structure inhibe la rotation de la liaison reliant les 2 noyaux benzéniques. Il possède également 2 isomères miroirs (une paire d’atropisomères). Il existe 19 types de PCB chiraux et selon les règles de priorité de Cahn-Ingold-Prelog, leurs atropisomères sont appelés « aS’ et ‘unR’.

    3. Isomère image miroir (énantiomère) : Une paire d’isomères qui sont des images miroir non superposables l’un de l’autre, légèrement similaires à vos mains gauche et droite. Les composés de carbone asymétriques ont des isomères à image miroir. Ces isomères ont les mêmes propriétés physiques et chimiques. En synthèse chimique, un mélange racémique est constitué d’une quantité égale de chaque isomère dans un rapport 1:1.

    4. Cytochrome P450 monooxygénase (enzyme CYP) : Cette enzyme métabolique se trouve dans la plupart des organismes – elle est responsable de la réaction d’oxygénation dans la voie de biosynthèse de divers composés chimiques dans le corps. En plus de cela, il a une fonction détoxifiante ; il oxygène les composés étrangers dans le corps, ce qui les rend solubles dans l’eau et plus faciles à excréter.

    5. Récepteur : Ce sont des protéines présentes dans les cellules de l’organisme qui se lient aux substances chimiques et favorisent ou contrôlent l’expression du gène requis pour que l’organisme réponde à la substance chimique. Outre le récepteur des œstrogènes (ER) qui se lie à l’hormone féminine et le récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR) qui se lie aux dioxines, il existe de nombreux autres récepteurs connus pour diverses hormones.

    6. Dioxine : Les dioxines sont générées par l’incinération des déchets à basse température. Ils sont difficiles à dégrader et persistent longtemps dans l’environnement et à l’intérieur des organismes. Lorsque les dioxines pénètrent dans le corps d’un animal via la nourriture, elles se lient aux AhR (récepteurs d’hydrocarbures aryliques) à l’intérieur des cellules et la transcription génique de l’enzyme qui détoxifie les dioxines est activée.

    Cette étude a été soutenue par une subvention pour la recherche exploratoire difficile (numéro de subvention 25550064) de la Société japonaise pour la promotion de la science et du programme CREST de l’Agence japonaise pour la science et la technologie (numéro de subvention JPMJCR2001).

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