Un outil d’édition de gènes à haute efficacité améliore considérablement le rythme de la découverte de nouveaux médicaments

En utilisant une approche qui modifie simultanément plusieurs sites dans les génomes fongiques, l’ingénieur chimiste et biomoléculaire de l’Université Rice Xue Sherry Gao et ses collaborateurs incitent les champignons à révéler leurs secrets les mieux gardés, accélérant ainsi le rythme de la découverte de nouveaux médicaments.

C’est la première fois que la technique, l’édition de base multiplex (MBE), a été déployée comme outil pour extraire des génomes fongiques pour des composés médicalement utiles. Par rapport à l’édition d’un seul gène, la plateforme MBE réduit le délai de recherche de plus de 80 % dans des contextes expérimentaux équivalents, d’environ trois mois à environ deux semaines.

Les champignons et autres organismes produisent de petites molécules bioactives telles que la pénicilline pour se protéger des agents pathogènes. Ces produits naturels bioactifs (NP) peuvent être utilisés comme médicaments ou comme modèles moléculaires pour la conception de nouveaux médicaments.

En utilisant la technologie MBE, le laboratoire Gao de la Rice’s Brown School of Engineering a induit des champignons à produire beaucoup plus de composés naturels, dont certains jusqu’alors inconnus de la communauté scientifique.

L’étude est publiée dans le Journal de l’American Chemical Society.

L’édition de base fait référence à l’utilisation d’outils basés sur CRISPR afin de modifier un échelon dans l’échelle en spirale de l’ADN connue sous le nom de paire de bases. Auparavant, les modifications génétiques utilisant l’édition de base devaient être effectuées une par une, ce qui rendait le processus de recherche plus long. “Nous avons créé une nouvelle machinerie qui permet à l’édition de base de fonctionner sur plusieurs sites génomiques, d’où le” multiplex “”, a déclaré Gao.

Gao et son équipe ont d’abord testé l’efficacité de leur nouvelle plateforme d’édition de base en ciblant les gènes codant pour le pigment dans une souche fongique connue sous le nom d’Aspergillus nidulans. L’efficacité et la précision des modifications du génome activées par MBE étaient facilement visibles dans la couleur modifiée affichée par les colonies d’A. nidulans.

“Pour moi, le génome fongique est un trésor”, a déclaré Gao, faisant référence au potentiel médical important des composés dérivés de champignons. “Cependant, dans la plupart des cas, les champignons “restent seuls” en laboratoire et ne produisent pas les petites molécules bioactives que nous recherchons. En d’autres termes, la majorité des gènes ou des groupes de gènes biosynthétiques qui nous intéressent sont “cryptiques, ‘ ce qui signifie qu’ils n’expriment pas leur plein potentiel de biosynthèse.

“Les facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux qui ordonnent aux organismes de produire ces composés médicalement utiles sont extrêmement compliqués chez les champignons”, a déclaré Gao. Grâce à la plateforme MBE, son équipe peut facilement supprimer plusieurs des gènes régulateurs qui limitent la production de petites molécules bioactives. “Nous pouvons observer les effets synergiques de l’élimination des facteurs qui rendent la machinerie biosynthétique silencieuse”, a-t-elle déclaré.

Désinhibées, les souches fongiques modifiées produisent plus de molécules bioactives, chacune avec ses propres profils chimiques distincts. Cinq des 30 NP générées dans un essai étaient de nouveaux composés jamais signalés auparavant.

“Ces composés pourraient être des antibiotiques utiles ou des médicaments anticancéreux”, a déclaré Gao. “Nous sommes en train de déterminer quelles sont les fonctions biologiques de ces composés et nous collaborons avec des groupes du Baylor College of Medicine sur la découverte de médicaments pharmacologiques à petites molécules.”

Financée par une subvention de cinq ans des National Institutes of Health, la recherche de Gao sonde les génomes fongiques à la recherche de grappes de gènes qui synthétisent les NP. “Environ 50% des médicaments cliniques approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis sont des NP ou des dérivés de NP”, et les NP dérivés de champignons “sont une source pharmaceutique essentielle”, a-t-elle déclaré. La pénicilline, la lovastatine et la cyclosporine sont quelques exemples de médicaments dérivés des NP fongiques.

Gao, professeur adjoint de droit TN en génie chimique et biomoléculaire et professeur adjoint de bio-ingénierie et de chimie, est récipiendaire 2022 du prestigieux prix CAREER de la National Science Foundation. Les découvertes précédentes de son laboratoire incluent un biocatalyseur fongique que les fabricants de médicaments peuvent utiliser pour contrôler la structure 3D d’une molécule et un outil pour détecter l’ARN du SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19.

Les National Institutes of Health (GM138207) et la Fondation Robert A. Welch (C-1952) ont soutenu la recherche.

Source de l’histoire :

Matériaux fourni par Université du riz. Original écrit par Silvia Cernea Clark. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.