Des chercheurs montrent qu’une protéine cruciale du système immunitaire inné a six formes différentes et probablement de nombreux rôles différents dans le corps

Les infections à Shigella provoquent de la fièvre, des douleurs à l’estomac et une diarrhée prolongée, parfois sanglante, pendant une semaine. La bactérie rend malade 450 000 personnes chaque année aux États-Unis seulement. Bien que la plupart des gens se rétablissent d’eux-mêmes, les enfants et les personnes dont le système immunitaire est affaibli courent le risque que les infections à Shigella se propagent dans leur circulation sanguine et causent des lésions rénales. Les infections à Shigella sont une cause importante de maladie et d’invalidité, mais il est difficile d’étudier la bactérie car elle ne rend malade que les primates comme les humains et les singes – pas les animaux faciles à étudier en laboratoire. La bactérie ne peut pas infecter les animaux de laboratoire plus typiques tels que les souris.

Des recherches antérieures avaient examiné comment Shigella interagissait avec la gasdermine-B, une partie essentielle de notre système immunitaire qui nous aide à nous protéger contre les infections. La gasdermine-B fait partie d’une famille de protéines appelée gasdermine, qui comprend la gasdermine-A, -B, -C, -D, -E et -F. On pensait que lorsque la gasdermine-B détecte un envahisseur, comme une bactérie, elle commence à percer des trous dans la paroi cellulaire, la faisant éclater et libérant des substances chimiques qui provoquent une inflammation et appellent des renforts du système immunitaire. Mais les études de recherche antérieures sur la gasdermine-B étaient contradictoires ; certains ont confirmé son rôle dans la mort cellulaire lors de l’infection, mais d’autres ont contredit l’idée.

Jianbin Ruan, immunologiste de l’École de médecine d’UConn, et une équipe de collègues d’UConn Health ont voulu clarifier si la gasdermine-B provoque réellement la mort cellulaire en cas d’invasion microbienne ; ils voulaient également comprendre pourquoi cela ne le faisait pas lorsque Shigella était l’envahisseur.

L’équipe devait examiner de près la gasdermin-B. Ils ont exprimé la protéine, l’ont purifiée, puis l’ont refroidie à des températures très basses pour qu’elle reste immobile pendant qu’ils la prenaient en photo au microscope électronique.

“Nous avons collecté des centaines de milliers d’images pour construire les modèles 3D de molécules de protéines au niveau atomique. Grâce à ces modèles, nous comprendrons à quoi ressemblent ces protéines et comment elles font leur travail”, a déclaré Chengliang Wang, chercheur au laboratoire Ruan. et premier auteur de l’étude.

Leurs recherches confirment les recherches précédentes et fournissent des preuves que les bactéries Shigella s’accrochent à un segment spécifique de la gasdermine-B chez l’homme. Cependant, la version souris de la protéine a une forme différente qui empêche Shigella de s’y accrocher, ce qui entraîne une élimination rapide de la bactérie et prévient l’infection. Cette découverte aide à expliquer pourquoi Shigella est incapable d’infecter les souris.

Étant donné que la gasdermine-B humaine peut être configurée en six protéines ou isoformes légèrement différentes, l’équipe a exprimé les six, puis a examiné le comportement de ces isoformes à l’intérieur des cellules, et ils ont trouvé quelque chose de surprenant : certaines des isoformes de la gasdermine-B ont effectivement percé des trous. pour provoquer la mort cellulaire – mais d’autres isoformes ne l’ont pas fait.

“Auparavant, les gens ne comprenaient pas pourquoi les études se contredisaient. Nous montrons que seules deux des isoformes de la gasdermine-B provoquent une pyroptose ou la mort cellulaire”, explique Ruan. Ces deux isoformes contiennent un segment protéique spécifique absent des autres isoformes de la gasdermine-B, comme le montre leur structure en microscopie électronique cryogénique.

La découverte peut expliquer de nombreux mystères de la mort cellulaire et de la vie. Les cellules cancéreuses, par exemple, ont une longue durée de vie et il est peu probable qu’elles meurent par pyroptose. Il se peut que ces cellules cancéreuses n’expriment que des isoformes de la gasdermine-B qui ne perforent pas les parois cellulaires.

Cependant, nous ne savons pas encore ce que font ces autres isoformes. Il se peut que les différentes isoformes de la gasdermine-B jouent des rôles importants et distincts selon leur emplacement dans le corps, et que différents types de cellules expriment préférentiellement différentes isoformes.

“Les structures protéiques que notre équipe a découvertes ont des implications importantes pour le développement de médicaments. Plus précisément, elles peuvent éclairer la conception de médicaments à petites molécules qui modulent l’activité de la gasdermine-B”, explique Ruan. « Ces médicaments pourraient potentiellement être utilisés pour traiter une gamme de conditions, y compris le cancer, les maladies inflammatoires et auto-immunes, et les maladies infectieuses en supprimant ou en améliorant la réponse immunitaire. Nos découvertes sont donc prometteuses pour le développement de nouvelles thérapies pour répondre à ces problèmes médicaux urgents. besoins.”