Un réseau dynamique dans les pores de l’enveloppe nucléaire bloque les envahisseurs dangereux

Les cellules humaines protègent leur matériel génétique à l’intérieur du noyau cellulaire, protégé par la membrane nucléaire. En tant que centre de contrôle de la cellule, le noyau doit pouvoir échanger d’importantes molécules messagères, métabolites ou protéines avec le reste de la cellule. Environ 2000 pores sont donc construits dans la membrane nucléaire, chacun composé d’environ 1000 protéines.

Pendant des décennies, les chercheurs ont été fascinés par la structure tridimensionnelle et la fonction de ces pores nucléaires, qui agissent comme des gardiens du génome : les substances nécessaires au contrôle de la cellule sont autorisées à passer, tandis que les agents pathogènes ou d’autres substances endommageant l’ADN sont bloqué à l’entrée. Les pores nucléaires peuvent donc être considérés comme des videurs moléculaires, chacun contrôlant plusieurs milliers de visiteurs par seconde. Seuls ceux qui ont un billet d’entrée sont autorisés à passer.

Comment les pores nucléaires gèrent-ils cette tâche énorme ? Environ 300 protéines attachées à l’échafaudage des pores font saillie profondément dans l’ouverture centrale comme des tentacules. Jusqu’à présent, les chercheurs ne savaient pas comment ces tentacules sont disposés et comment ils repoussent les intrus. En effet, ces protéines sont intrinsèquement désordonnées et n’ont pas de structure tridimensionnelle définie. Ils sont flexibles et en mouvement continu – comme des spaghettis dans de l’eau bouillante.

Combinaison de microscopie et de simulations informatiques

Comme ces protéines intrinsèquement désordonnées (IDP) changent constamment de structure, il est difficile pour les scientifiques de déchiffrer leur architecture tridimensionnelle et leur fonction. La plupart des techniques expérimentales utilisées par les chercheurs pour imager les protéines ne fonctionnent qu’avec une structure 3D définie. Jusqu’à présent, la région centrale du pore nucléaire a été représentée comme un trou car il n’a pas été possible de déterminer l’organisation des PDI dans l’ouverture.

L’équipe dirigée par Gerhard Hummer, directeur de l’Institut Max Planck de biophysique, et Edward Lemke, professeur de biophysique synthétique à l’Université Johannes Gutenberg de Mayence et directeur adjoint de l’Institut de biologie moléculaire de Mayence, a maintenant utilisé une nouvelle combinaison de biologie synthétique, microscopie à fluorescence multidimensionnelle et simulations informatisées pour étudier les IDP des pores nucléaires dans les cellules vivantes.

“Nous avons utilisé des outils de précision modernes pour marquer plusieurs points des protéines de type spaghetti avec des colorants fluorescents que nous excitons par la lumière et visualisons au microscope”, explique Lemke. “Sur la base des motifs et de la durée de la lueur, nous avons pu déduire comment les protéines doivent être disposées.” Hummer ajoute : « Nous avons ensuite utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour calculer comment les IDP sont organisés dans l’espace dans le pore, comment ils interagissent les uns avec les autres et comment ils se déplacent. Pour la première fois, nous avons pu visualiser la porte du centre de contrôle des cellules humaines. .”

Réseau protéique dynamique comme barrière de transport

Les tentacules dans le pore de transport adoptent un comportement complètement différent par rapport à ce que nous connaissions auparavant, car ils interagissent entre eux et avec la cargaison. Ils bougent en permanence comme les spaghettis précités dans l’eau bouillante. Ainsi, au centre du pore, il n’y a pas de trou, mais un bouclier de molécules ondulées ressemblant à des spaghettis. Les virus ou les bactéries sont trop gros pour passer à travers ce tamis. Cependant, d’autres grandes molécules cellulaires nécessaires au noyau peuvent passer car elles transportent des signaux très spécifiques. Ces molécules ont un ticket d’entrée, alors que les agents pathogènes n’en ont généralement pas. “En démêlant le remplissage des pores, nous entrons dans une nouvelle phase de la recherche sur le transport nucléaire”, ajoute Martin Beck, collaborateur et collègue à l’Institut Max Planck de biophysique.

“Comprendre comment les pores transportent ou bloquent la cargaison nous aidera à identifier les erreurs. Après tout, certains virus parviennent à pénétrer dans le noyau cellulaire malgré la barrière”, résume Hummer. “Grâce à notre combinaison de méthodes, nous pouvons désormais étudier plus en détail les IDP pour découvrir pourquoi elles sont indispensables à certaines fonctions cellulaires, bien qu’elles soient sujettes aux erreurs. En fait, les IDP se retrouvent dans presque toutes les espèces, bien qu’elles comportent le risque de se former. s’accumulent au cours du processus de vieillissement, ce qui peut entraîner des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer », explique Lemke. En apprenant comment fonctionnent les personnes déplacées, les chercheurs visent à développer de nouveaux médicaments ou vaccins qui préviennent les infections virales et aident à vieillir en bonne santé.