Une étude dévoile les mystères de la polarité des filaments d’actine
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On sait depuis longtemps que les filaments d’actine – des structures protéiques essentielles au mouvement vivant des cellules individuelles vers les animaux – ont une polarité associée à leurs caractéristiques physiques, avec des extrémités “pointues” en croissance et en rétrécissement. Les extrémités du filament sont également différentes dans la façon dont elles interagissent avec d’autres protéines dans les cellules. Cependant, le mécanisme qui détermine ces différences n’a jamais été entièrement clair pour les scientifiques. Maintenant, des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont révélé les structures atomiques clés des extrémités du filament d’actine grâce à l’utilisation d’une technique appelée cryo-microscopie électronique (cryo-EM). L’étude, publiée dans Sciencefournit des informations fondamentales qui peuvent aider à fournir des détails sur les troubles affectant certains troubles musculaires, osseux, cardiaques, neurologiques et immunitaires résultant de défauts ou de carences en actine.
L’actine est la protéine la plus abondante à l’intérieur des cellules des organismes supérieurs, tels que les animaux. Il sert de bloc de construction pour de longues structures minces appelées filaments, qui fournissent un support structurel clé dans le cadre du « cytosquelette » cellulaire, le système qui donne aux cellules leur forme et leur polarité. Des changements rapides dans les filaments d’actine sous-tendent des événements cellulaires clés tels que le mouvement le long des surfaces, le contact de cellule à cellule et la division cellulaire. Les filaments d’actine sont également des éléments majeurs des fibres musculaires.
“Les résultats de notre étude fournissent une compréhension mécaniste d’un processus que nous connaissons depuis plus de 40 ans, appelé tapis roulant à filaments, et a un impact sur la façon dont nous percevons les rôles cellulaires de l’actine dans la santé et la maladie”, a déclaré l’auteur principal de l’étude. Roberto Dominguez, PhD, professeur présidentiel William Maul Measey de physiologie à Penn.
La dynamique des filaments d’actine est régie en grande partie par le processus de ” tapis roulant “, par lequel des protéines d’actine individuelles sont éliminées d’une extrémité du filament, connue sous le nom d’extrémité pointue, et ajoutées à l’autre extrémité barbelée. Les filaments d’actine peuvent être stabilisés par des protéines dites “coiffantes” distinctes qui se lient aux extrémités des filaments pour arrêter l’ajout ou la perte de protéines d’actine individuelles. De nombreuses autres protéines se lient également aux extrémités barbelées et pointues du filament d’actine. Mais les détails structurels déterminant la spécificité de ces interactions – les détails qui expliquent pourquoi ces deux extrémités fonctionnent si différemment – sont restés obscurs.
Dans leur étude, les chercheurs, dont deux étudiants de Penn — Peter Carman, PhD, un récent étudiant diplômé du laboratoire de Dominguez, et Kyle Barrie, PhD, un étudiant diplômé actuellement dans le laboratoire, qui a été co-premiers auteurs — ont analysé filaments d’actine à l’aide de cryo-EM. Avec cette technique d’imagerie à haute résolution, un chercheur obtient plusieurs milliers d’instantanés d’une molécule cible, les aligne par calcul, puis en fait la moyenne pour réduire le “bruit” d’image aléatoire, ce qui donne une reconstruction 3D de la molécule qui peut être nette. assez pour visualiser les atomes individuels.
Avec l’aide de l’intelligence artificielle (IA), les chercheurs ont pu se concentrer sur les extrémités des filaments au lieu de leur milieu, comme c’était auparavant la norme dans des recherches similaires. Ce faisant, ils ont identifié des centaines de milliers de vues d’extrémité de filament, leur permettant d’obtenir des reconstructions à l’échelle quasi atomique. Ceux-ci ont révélé une forme d’actine “plate”, ou conformation, à l’extrémité barbelée non coiffée, par rapport à une conformation “torsadée” à l’extrémité pointue non coiffée.
Les données ont également détaillé les changements structurels induits par deux protéines coiffant le filament d’actine, CapZ à l’extrémité barbelée et la tropomoduline à l’extrémité pointue. Ce sont les deux protéines présentes aux extrémités du filament des muscles squelettiques et cardiaques, jouant un rôle essentiel dans la stabilisation des filaments d’actine dans les fibres musculaires, et sans ces protéines, nos muscles s’effondreraient.
Les résultats de cette étude fournissent des détails mécanistes cruciaux pour une compréhension plus approfondie de la biologie de l’actine dans son ensemble. Les chercheurs pensent que ces informations sur l’étude devraient également être utiles pour comprendre et finalement traiter les troubles causés par le dysfonctionnement de l’actine.
Le financement a été fourni par les National Institutes of Health (R01 GM073791, F31 HL156431).
