Des modèles mathématiques utilisés comme substituts de patients pourraient aider les cliniciens à sélectionner le meilleur traitement contre le cancer avant d’aller au chevet du patient

La recherche, publiée aujourd’hui dans eViepourrait finalement aider les cliniciens à choisir la combinaison de médicaments la plus efficace avant de commencer à traiter un patient, améliorant potentiellement sa réponse et évitant la résistance aux médicaments.

Les chercheurs ont utilisé une approche appelée modélisation booléenne, qui est déjà utilisée pour décrire la dynamique des processus complexes de signalisation cellulaire. Mais les modèles existants ont été génériques et n’ont pas tenu compte des différences entre les maladies des patients individuels ou de la façon dont ils réagissent au traitement.

“Le rêve a toujours été d’utiliser des modèles et des données de plus en plus complexes jusqu’à ce que nous puissions avoir des jumeaux numériques, ou des humains virtuels ou des substituts – une simulation qui aide à sélectionner le traitement clinique approprié pour un patient donné avec des degrés élevés de spécificité ou de sensibilité, ” explique Arnau Montagud, qui était chercheur à l’Institut Curie, Paris, France, au moment où l’étude a été réalisée, et qui est maintenant au Barcelona Supercomputing Center (BSC), Espagne. “Nous voulions savoir si notre méthode d’adaptation des modèles booléens de signalisation cellulaire était suffisamment précise pour faire la distinction entre différents patients, et si les modèles pouvaient être utilisés comme bancs d’essai pour classer les traitements médicamenteux personnalisés.”

Pour commencer, l’équipe a utilisé les données de l’Atlas du génome du cancer (TCGA) et d’autres bases de données pour créer un réseau de toutes les voies pertinentes impliquées dans la signalisation des cellules prostatiques. Ils l’ont ensuite converti en un modèle booléen générique dans lequel tous les nœuds du réseau peuvent se voir attribuer l’une des deux valeurs suivantes : 0 (inactivé ou absent) ou 1 (activé ou présent). Les données de 488 patients atteints d’un cancer de la prostate du TCGA ont été utilisées pour créer 488 modèles booléens spécifiques au patient. Par exemple, lorsque la tumeur d’un patient présentait une mutation dans un gène spécifique, cela signifiait que le nœud du réseau était inactivé et qu’une valeur de 0 lui était attribuée.

Après avoir construit ces modèles, l’équipe a recherché dans chaque modèle de patient des gènes qui, lorsqu’ils sont inhibés, bloqueraient la croissance ou favoriseraient la mort des cellules cancéreuses. Ils ont réduit ces gènes à une liste de cibles de médicaments existants et ont effectué des simulations pour prédire ce qui se passerait si les médicaments étaient combinés. Cela leur a permis de comparer les effets de médicaments individuels sur chaque patient et de proposer certains médicaments qui fonctionneraient pour des patients spécifiques ou pour des groupes de patients. L’inactivation de certains des gènes a eu un effet plus important chez certains patients par rapport à d’autres, mettant en évidence les possibilités de traitements médicamenteux personnalisés. Les simulations ont également repéré des modèles liés au grade des tumeurs des patients, mesuré par le score de Gleason, suggérant qu’il pourrait être possible d’adapter les traitements médicamenteux aux patients atteints de cancer de la prostate en fonction de leur score à l’avenir.

Tester si ces prédictions de traitement sont vraies chez les patients nécessiterait un essai clinique, de sorte que l’équipe a plutôt construit huit modèles de lignées cellulaires personnalisées différentes du cancer de la prostate à partir de données accessibles au public. Comme pour les modèles de patients, ils ont recherché des mutations courantes dans les lignées cellulaires qui influençaient la croissance ou la mort des cellules cancéreuses. Cela a abouti à l’identification de 17 protéines qui pourraient être ciblées avec des médicaments.

Ensuite, pour déterminer si les médicaments ciblant ces protéines auraient les effets escomptés, ils ont imité l’effet de différents dosages de médicaments dans le modèle en désactivant chaque nœud de 100 % actif à 0 % actif et en examinant les effets sur la croissance, la mort et la propagation. des cellules cancéreuses. Lorsqu’ils ont réalisé la même expérience dans de vraies lignées cellulaires, cela a confirmé que le blocage des nœuds identifiés dans le modèle avait des effets différentiels sur la croissance et la survie des cellules. De plus, le modèle pourrait prédire les effets synergiques des traitements qui fonctionnent contre différents nœuds du réseau, ce qui pourrait aider à identifier des combinaisons de médicaments prometteuses pour des recherches futures.

“Nos modèles personnalisés suggèrent des traitements médicamenteux uniques et combinés pour les patients atteints d’un cancer de la prostate”, conclut Laurence Calzone, chercheuse à l’Institut Curie et co-auteur principal de l’étude aux côtés de Julio Saez-Rodriguez de l’Université de Heidelberg, en Allemagne. “Ces avancées sont des étapes progressives vers la création de jumeaux numériques qui aideront les cliniciens avant qu’ils ne se rendent au chevet du patient, leur permettant de capturer les individualités des patients et de tester et de classer différents traitements médicamenteux.”

Source de l’histoire :

Matériaux fourni par eVie. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.