Une nouvelle façon de développer des médicaments sans effets secondaires

Si la membrane cellulaire ressemble à un sandwich au biscuit Oreo, le GPCR est comme un serpent avec sept segments traversant la surface du sandwich au biscuit. Les boucles extracellulaires sont la boîte de réception des messages. Lorsqu’une molécule messager se lie au côté extracellulaire du récepteur, elle déclenche un changement de forme activant les protéines G et la protéine ß-arrestine fixée au côté intracellulaire du récepteur. Comme un relais moléculaire, l’information passe en aval et affecte divers processus corporels. C’est ainsi que nous voyons, sentons et goûtons, qui sont des sensations de messages lumineux, olfactifs et gustatifs.

Des effets secondaires indésirables surviennent si les médicaments agissant sur les RCPG activent plusieurs voies de signalisation plutôt qu’une voie cible spécifique. C’est pourquoi le développement de médicaments se concentre sur l’activation de voies de signaux moléculaires spécifiques dans les cellules. L’activation du GPCR de l’intérieur de la cellule plutôt que de l’extérieur de la cellule pourrait être un moyen d’atteindre la spécificité. Mais jusqu’à présent, il n’y avait aucune preuve d’activation directe uniquement du côté intracellulaire des GPCR sans les initiations du côté extracellulaire.

Une équipe de chercheurs dirigée par Osamu Nureki, professeur à l’Université de Tokyo, et son laboratoire, ont découvert un nouveau mode d’activation des récepteurs d’un GPCR lié au métabolisme osseux appelé récepteur de l’hormone parathyroïdienne humaine de type 1 (PTH1R) sans transduction du signal de l’extracellulaire côté.

“Comprendre le mécanisme moléculaire nous permettra de concevoir des médicaments optimaux”, déclare Kazuhiro Kobayashi, doctorant et auteur de l’étude. Un tel médicament offre “un traitement prometteur pour l’ostéoporose”.

Kobayashi mène des recherches sur la formation osseuse dans des modèles animaux depuis qu’il est étudiant. “Les traitements de l’ostéoporose qui ciblent le PTH1R nécessitent un dosage strict, ont des restrictions administratives et il n’y a pas encore de meilleures alternatives”, dit-il. Cela a motivé leur équipe à rechercher de meilleures stratégies de conception de médicaments ciblant le récepteur de l’hormone parathyroïdienne.

Pour comprendre la fonction à travers la structure, ils ont utilisé la microscopie cryoélectronique et ont révélé la structure 3D des protéines PTH1R et G liées à une molécule de message. L’équipe a synthétisé une molécule messager non peptidique appelée PCO371 qui se lie à la région intracellulaire du récepteur et interagit directement avec les sous-unités de la protéine G. En d’autres termes, PCO371 active le récepteur après être entré dans la cellule.

La structure PTH1R liée à PCO371 peut moduler directement et de manière stable le côté intracellulaire de PTH1R. Et parce que PCO371 n’active que la protéine G et non la ß-arrestine, il ne provoque pas d’effets secondaires. Cette spécificité de son mode de liaison et d’activation des récepteurs en fait un candidat approprié pour les médicaments potentiels à base de petites molécules pour les GPCR de classe B1, comme PTH1R, qui manquent actuellement de ligands de médicaments administratifs oraux. De tels médicaments auraient réduit les effets indésirables et les charges pour les patients car ils agissent sur des voies moléculaires spécifiques.

Les résultats de cette étude aideront à “développer de nouveaux médicaments pour des troubles tels que l’obésité, la douleur, l’ostéoporose et les troubles neurologiques”.

L’étude paraît dans la revue Nature.