Une approche prometteuse contre le cancer résistant aux traitements

Comme décrit dans le numéro du 7 mars de Communication Natureles chercheurs ont utilisé une combinaison de deux médicaments pour atteindre l’objectif de la chimiothérapie: pour provoquer l’autodestruction des cellules cancéreuses via le processus biologique connu sous le nom d’apoptose, souvent appelé mort cellulaire programmée. Le traitement a fonctionné contre des lignées de cellules cancéreuses humaines qui ont résisté à l’apoptose malgré l’exposition à différents types de chimiothérapie, ainsi que contre des tumeurs humaines résistantes à l’apoptose implantées chez la souris (c’est-à-dire des modèles murins de xénogreffe).

“Les thérapies ciblées qui ciblent les vulnérabilités génétiques spécifiques des cancers ont considérablement amélioré le traitement ces dernières années, mais tout le monde n’en a pas bénéficié”, a déclaré Evripidis Gavathiotis, Ph.D., professeur de biochimie et de médecine à Einstein, co-directeur du Cancer Therapeutics Program au Albert Einstein Cancer Center, désigné par le NCI, et auteur correspondant de l’article. “Nous avons besoin de nouvelles thérapies largement actives qui peuvent attaquer une gamme de cancers tout en provoquant moins d’effets secondaires que les traitements actuels, et nous espérons que notre nouvelle stratégie thérapeutique se révélera être une option viable.”

Éliminer les cellules indésirables

Le corps s’appuie sur l’apoptose pour se débarrasser des cellules indésirables – les cellules en excès élaguées pendant le développement embryologique, par exemple, et les cellules endommagées qui doivent être éliminées afin qu’elles ne survivent pas pour se développer en cellules cancéreuses. La chimiothérapie et la radiothérapie dépendent toutes deux d’endommager suffisamment les cellules cancéreuses pour qu’elles subissent l’apoptose – ce qui, malheureusement, ne se produit pas toujours.

Chaque cellule du corps contient les germes de sa propre destruction : quelque deux douzaines de protéines apoptotiques qui s’engagent dans un acte d’équilibre entre la vie ou la mort. Certaines protéines stimulent l’apoptose (protéines pro-apoptotiques), tandis que d’autres bloquent le processus (protéines anti-apoptotiques). Les dommages à l’ADN, par exemple, font pencher la balance en faveur de la mort cellulaire – provoquant l’expression et l’activation par la cellule de protéines pro-apoptotiques qui tuent finalement la cellule en perçant des trous dans ses mitochondries. La nouvelle combinaison de médicaments découverte par le Dr Gavathiotis et ses collègues tue les cellules cancéreuses résistantes à l’apoptose en stimulant la forme active d’une protéine pro-apoptotique en particulier : BAX, surnommée la « protéine bourreau ».

Améliorer la « protéine du bourreau »

En 2012, le Dr Gavathiotis a découvert la première petite molécule fabriquée par l’homme capable d’activer directement BAX. Dans leur nouvelle étude, lui et son équipe ont évalué si BTSA1.2 – leur activateur BAX de troisième génération – s’avérerait efficace contre un groupe diversifié de 46 lignées cellulaires de sang humain et de tumeurs solides, y compris le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein , colorectal, pancréatique, lignées cellulaires de mélanome, de leucémie et de lymphome. La plupart de ces lignées cellulaires avaient résisté à tous les médicaments pro-apoptotiques développés jusqu’à présent.

BTSA1.2 n’a pas donné de résultats impressionnants contre plusieurs lignées cellulaires de tumeurs solides. Le problème : alors même que BTSA1.2 augmentait les niveaux de BAX pro-apoptotique actif dans les cellules tumorales solides, une protéine anti-apoptotique appelée BCL-XL neutralisait BAX. Les chercheurs ont ensuite mis au point une nouvelle stratégie pour tuer les cellules cancéreuses résistantes à l’apoptose : combiner le BTSA1.2 stimulant le BAX avec le Navitoclax, un médicament anticancéreux pro-apoptotique expérimental qui inhibe le BCL-XL.

La combinaison de BTSA1.2 et Navitoclax s’est avérée être un changeur de jeu. Lorsque le Dr Gavathiotis et ses collègues, dirigés par le co-premier auteur Andrea Lopez, Ph.D., ont testé le duo de médicaments contre les 46 lignées cellulaires, il a emballé un coup de poing, avec BTSA1.2 stimulant le BAX actif à des niveaux toxiques dans les cellules cancéreuses et Navitoclax agissant comme garde du corps de BAX en empêchant BCL-XL de neutraliser BAX.

Limiter les effets secondaires

Les deux médicaments administrés par voie orale ont ensuite été testés contre des xénogreffes tumorales résistantes à l’apoptose – dans ce cas, des souris implantées avec des cellules tumorales d’une lignée cellulaire de cancer colorectal qui avaient résisté au BTSA1.2 et au Navitoclax en tant que médicaments individuels mais avaient succombé à leur utilisation combinée. . le in vivo l’expérience a produit des résultats similaires : après l’établissement des xénogreffes, les souris ont été traitées avec BTSA1.2, Navitoclax ou les deux médicaments combinés. Individuellement, chaque médicament avait une efficacité limitée dans la réduction de la croissance tumorale, tandis que leur combinaison supprimait de manière significative la croissance tumorale, indiquant que les deux médicaments agissent en synergie pour vaincre les tumeurs résistantes à l’apoptose.

“Tout aussi important, les souris recevant la combinaison de deux médicaments l’ont remarquablement bien tolérée”, a noté le Dr Gavathiotis. “De plus, l’analyse des souris traitées a montré que les cellules saines n’étaient pas affectées par la combinaison de deux médicaments, ce qui la rend probablement plus sûre que les chimiothérapies standard, qui sont toxiques pour toutes les cellules en division, cancéreuses et normales.”

L’étude est intitulée “Le co-ciblage des protéines BAX et BCL-XL surmonte largement la résistance à l’apoptose dans le cancer”. Les autres auteurs d’Einstein sont le co-premier auteur Denis E. Reyna, Ph.D., Nadege Gitego, Felix Kopp, Lars Ulrik Nordstrøm et Swathi-Rao Narayanagari. Parmi les autres auteurs figurent Hua Zhou et Aristotelis Tsirigos de la NYU Langone Health and School of Medicine, Miguel A. Miranda-Roman et Ping Chi du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et Eduardo Vilar du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas. Einstein a concédé sous licence la technologie de l’activateur BAX à BAKX Therapeutics Inc., qui prévoit de commercialiser davantage la technologie au profit des patients. Le Dr Gavathiotis est co-fondateur et conseiller scientifique de BAKX Therapeutics, Inc.

Les études ont été soutenues par la Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance, la subvention NCI 2R01CA178394 et le Irma T. Hirschl Trust Career Award. Un soutien partiel a également été fourni par la subvention NCI P30 CA013330, 1S10OD01630 et une subvention NYSTEM à l’Einstein Stem Cell Isolation and Xenotransplantation Facility.