Traiter les tumeurs coriaces en exploitant leur “dépendance” au fer

Profitant de ce qu’ils ont découvert comme étant l’appétit des cellules cancéreuses pour une forme réactive de fer, les chercheurs ont modifié un médicament anticancéreux pour qu’il n’agisse que dans ces cellules riches en fer, laissant les autres cellules fonctionner normalement. La réalisation, décrite dans le numéro du 9 mars 2022 du Journal de médecine expérimentale pourrait ouvrir les portes à une chimiothérapie plus tolérable pour de nombreux cancers dans lesquels les traitements actuels peuvent être aussi difficiles que la maladie.

“Les mutations RAS, à elles seules, causent plus de misère que tous les autres cancers combinés et font tant de victimes dans le monde”, a déclaré Eric Collisson, MD, auteur principal de l’étude et membre de l’UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center. “Cette étude nous rapproche beaucoup plus du besoin non satisfait d’un meilleur traitement de ces cancers.”

Un médicament contre le cancer avec un capteur de fer

Pour ce faire, Collisson et l’auteur principal Honglin Jiang, MD, tous deux oncologues à l’UCSF, se sont associés à Adam Renslo, PhD, chimiste pharmaceutique également à l’UCSF et co-auteur principal, pour se concentrer sur les cancers pancréatiques et gastro-intestinaux mutés par RAS. Le gène RAS joue un rôle dans le tassement des voies de la cellule qui la poussent à se développer et à se diviser. Des mutations dans le gène signifient généralement que ces forces de croissance ne sont pas contrôlées, ce qui conduit au cancer.

Les traitements actuels, tels qu’un médicament appelé cobimetinib, réussissent à bloquer cette activité de croissance excessive déclenchée par la mutation, mais ils le font également dans de nombreux autres tissus non cancéreux, entraînant des effets secondaires graves que de nombreux patients trouver intolérable.

“Le cobimétinib est un exemple classique d’un médicament anticancéreux dont nous savons qu’il fonctionne bien sur sa cible, mais il n’a pas atteint son potentiel clinique car la même cible est importante dans la peau et d’autres tissus normaux”, a déclaré Renslo.

Les chercheurs ont découvert que de nombreuses tumeurs provoquées par la forme KRAS des mutations RAS ont des concentrations élevées de fer ferreux – une forme de l’élément hautement réactive – et que cela est corrélé à des temps de survie plus courts.

Pour tirer parti de cette caractéristique unique des cellules cancéreuses, Renslo et Ryan Muir, alors étudiant diplômé, ont synthétisé une nouvelle version du cobimétinib portant un petit capteur moléculaire de fer ferreux. Le capteur désactive efficacement le cobimétinib jusqu’à ce qu’il rencontre du fer ferreux dans les cellules cancéreuses.

Après avoir confirmé que le nouveau médicament, surnommé TRX-cobimetinib, empêchait les effets indésirables sur les tissus normaux comme la peau qui limitent le dosage chez les patients humains, les chercheurs ont testé le composé dans des modèles murins de plusieurs cancers induits par le KRAS et ont découvert qu’il était tout aussi efficace que cobimetinib dans le rétrécissement des tumeurs.

Activation de nouvelles combinaisons de médicaments

La toxicité réduite a permis aux chercheurs de combiner le TRX-cobimetinib avec d’autres médicaments anticancéreux synergiques pour fournir des traitements combinés qui se sont avérés encore meilleurs pour inhiber la croissance tumorale et ont été mieux tolérés que des combinaisons comparables utilisant le cobimetinib.

“En supprimant la toxicité de l’équation, vous ne parlez pas seulement d’un nouveau médicament, mais de 10 nouvelles combinaisons que vous pouvez maintenant envisager d’explorer en clinique”, a déclaré Renslo. “Ce serait le coup de circuit pour cette approche.”

Renslo étudie déjà si une approche similaire peut être appliquée aux antibiotiques, dont certains ont des effets secondaires indésirables, pour cibler le traitement et réduire la toxicité.

Collisson, qui travaille tous les jours avec des patients aux prises avec ces cancers, a déclaré que la collaboration avec Renslo lui a donné l’espoir qu’il sera en mesure de donner à ces patients de meilleures options dans un avenir pas trop lointain. Et, a-t-il ajouté, l’expérience lui a ouvert les yeux sur des choses qui lui manquaient en étant tellement concentré sur son monde oncologique au jour le jour.

“J’adore prendre soin des patients, et un élément fondamental de cela est, en fin de compte, d’amener une molécule là où elle est nécessaire et de la garder hors des endroits où elle n’est pas nécessaire”, a-t-il déclaré. “Pouvoir délivrer une thérapie cinq fois plus puissante que celle que nous avons actuellement et ne pas faire courir le patient en lambeaux, c’est assez excitant.”

Le financement: Ce travail a été soutenu par les NIH, NCI Grants CA178015, CA222862, CA227807, CA239604, CA230263, CA210974, CA224081, P30CA082103, AI105106, W81XWH1810763 et W81XWH1810754.